Десять застосовуваних вірусами стратегій ухилення від впливу інтерферонів

Малюнок 1. Приклади вірусних стратегій нейтралізації індукції ІФН.ІФН-індукуючі
шляхи показані зеленими стрілками. Шляхи вірусної протидії представлені чорними лініями і стрілками. Числа вказують на конкретні стратегії, описані в тексті.

Інфікуючі хребетних господарів віруси, щоб розмножуватися і переходити до нових господарів, повинні долати противірусну відповідь, опосередковану інтерферонами (ІФН). Складна регуляція ІФН-відповіді дозволяє вірусам протидіяти інтерферонам на декількох рівнях. Тим не менш, жодна стратегія не є бездоганною, тому віруси використовують кілька вироблених ними способів ослаблення захисту господарів. Цей огляд, присвячений механізмам вірусної протидії інтерферонам, охоплює не всі стратегії, за допомогою яких віруси дезорганізують ІФН-відповідь, а тільки десять найбільш поширених. Приклади взято зі статей, опублікованих в Cell Host & Microbe за останні 10 років. Взаємодії вірусу і господаря, пов'язані з індукцією інтерферонів і ухиленням від їх впливу, представляють плідну область досліджень, оскільки регулюючих ІФН-відповідь продуктів господаря і вірусу дуже багато. В результаті господарі та їхні патогени рухаються в хитромудрому танці, прагнучи прийти до оптимального балансу реплікації вірусів, хвороби господарів і виживання.

Введення

Після відкриття інтерферонів було встановлено, що вони - найважливіші вроджені противірусні цитокіни хребетних. Майже всі клітини останніх реагують на вплив інтерферонів, стрімко індукуючи складну транскрипційну програму, яка включає понад 300 ІФН-стимульованих генів (ІСГ), що роблять клітини несприйнятливими до вірусної реплікації. Крім того, більшість клітин здатна реагувати на вірусну інфекцію, секретуючи інтерферони, попереджаючи сусідні клітини і пригнічуючи поширення вірусів. Тим не менш, є особливі типи клітин, такі як плазмоцитоїдні дендритні клітини (ПДК) і провоспальні моноцити, чия спеціалізація - виробляти у відповідь на вірусний вплив більшу кількість інтерферонів, ніж інші типи клітин. За рецепторами, на які діють інтерферони, їх можна класифікувати на три типи. Інтерферони типу I - це, головним чином, ІФН-лад та ІФН-лад, вони передають сигнали через рецептори ІФН типу I (IFNAR). Інтерферони типу II, або ІФН-^, вироблені, в основному, імунними клітинами, передають сигнали через рецептори ІФН-^, і, хоча ці ІФН володіють здатністю безпосередньо проявляти противірусну активність, їх основна роль полягає у формуванні адаптивної імунної відповіді. Активність інтерферонів типу III, або ІФН-^, подібна до активності інтерферонів типу I, але експресія рецепторів ІФН типу III не здійснюється повсюдно: для неї потрібні клітини певних типів, наприклад, епітеліальні. У цьому огляді для більшої простоти ми використовуватимемо для позначення ІФН-лід/лад термін «ІФН».

ІФН відповідають за елімінацію багатьох вірусів, які, якщо їх не усувати, виявляться патогенними. Наприклад, було показано, що за відсутності STAT1, критично важливого транскрипційного фактора, необхідного для активації транскрипції ІФН-стимульованих антивірусних генів, як миші, так і люди стають дуже сприйнятливими до вірусних інфекцій (Dupuis et al., 2003, Durbin et al., 1996). Тим не менш, безліч вірусів здатне інфікувати хребетних будь-якого виду, незважаючи на наявність інтактної ІФН-відповіді. Виживання господаря в умовах вірусної атаки залежить від надійності системи ІФН, а виживання вірусів - від їх здатності розмножуватися і поширюватися в тілі господаря, що, в свою чергу, вимагає наявності у них механізмів ухилення від ІФН-реакції господаря або відомості її нанівець. Коеволюція вірусів і господарів в ході їх боротьби сформувала витончену і складну мережу взаємодій між регулюючими ІФН-відповідь факторами господаря і переважними його факторами вірусів. Ці взаємодії - результат того, що, за аналогією зі змаганням наддержав під час «холодної війни», нерідко називають «гонкою озброєнь» між вірусами і господарями. У ній необхідно досягти балансу, оскільки повне інгібування вірусами антивірусного захисту господаря означало б елімінацію господаря і, як наслідок, елімінацію самих вірусів.

Неконтрольована ІФН-відповідь веде до патологічних наслідків, таких як аутоімунні порушення та імунопатологія. Навпаки, слабка і неефективна ІФН-відповідь робить господаря більш сприйнятливим до важких вірусних захворювань. Під час еволюції господарі, щоб ІФН-відповідь була збалансованою, розробляли все більш і більш складні регуляторні механізми. А віруси розробляли всілякі способи ослаблення ІФН-відповіді господаря шляхом втручання в роботу регуляторів цієї реакції або ухилення від її впливу. Способи, якими віруси протидіють системі ІФН господаря, різноманітні і являють собою критичні детермінанти вірулентності. Цей складний танець вірусів і господарів, сенс якого - регулювання ІФН-відповіді, - вельми плідна область досліджень, бо тут видобуваються факти, необхідні для розробки вакцин і противірусних препаратів. Не дивно, що за роки існування журнал Cell Host & Microbe розмістив на своїх сторінках безліч дослідницьких статей, що розширюють знання про те, як віруси ухиляються від впливу системи ІФН. В ознаменування десятої річниці журналу я розгляну десять різних стратегій, розроблених вірусами для подолання ІФН-реакції господаря, супроводжуючи їх опис прикладами з оригінальних дослідницьких статей, опублікованих в Cell Host & Microbe. Важливо зазначити, що жоден з наведених зразків не слід розглядати як єдиний механізм, за допомогою якого віруси або їх продукти протидіють системі ІФН, оскільки дуже часто вірусні антагоністи ІФН є багатофункціональними і інгібують опосередковану ІФН противірусну відповідь, використовуючи кілька кроків.

Стратегія 1. Приховування вірусного геному

Індукція системи ІФН починається з виявлення вірусної інфекції клітинами. Оскільки вірусні компоненти складаються з клітинних, відокремити вірусні фактори від клітинних дуже важко. Господарі вирішили цю проблему, використовуючи складні антивірусні сенсори, які враховують як специфічні структурні особливості вірусних геномів, так і їх розташування в клітинах. Набір сенсорів толл-подібних рецепторів (TLR) TLR3, TLR7, TLR8 і TLR9 сканує позаклітинний та ендосомальний простір, щоб, виявивши РНК і ДНК, розпізнати вірусні геноми з лізованих за межами клітин вірусних частинок і ініціювати сигнальний каскад, що веде до секреції ІФН та інших 2006 провоспальних молекул (Kiraand) Толл-подібні рецептори, однак, лише частково пояснюють розпізнавання вірусів, оскільки багато типів клітин не експресують TLR і все ж реагують на вірусну інфекцію, продукуючи ІФН. Хоча описано безліч внутрішньоклітинних сенсорів вірусних продуктів і викликаних вірусами біологічних процесів, в якості основних механізмів виявлення внутрішньоклітинної вірусної інфекції виділені два типи сенсорів: RIG-I-подібні рецептори (RIG-I, MDA5 і LGP2) і cGAS. Всі вони займаються пошуком вірусних геномів в цитоплазмі (Ріс. 1). RIG-I розпізнає трифосфат і дифосфат на кінці стебля дцРНК - відмінна ознака вірусних РНК більшості РНК-вірусів (Pichlmair et al., 2006). MDA5 вишукує довгі дцРНК, які, як вважають, є реплікативними інтермедіатами для багатьох РНК-вірусів (Kato et al., 2006). LGP2 являє собою білок, структурно пов'язаний як з RIG-I, так і з MDA5. Він, мабуть, є кофактором у розпізнаванні вірусної РНК за допомогою не з'ясованого до кінця механізму, який, швидше за все, включає створення умов для більш легкого впливу RIG-I або MDA5 на вірусну РНК (Venkataraman et al., 2007). У випадку з ДНК-вірусами тригер для індукції ІФН - наявність цитоплазматичної ДНК, пов'язаної з породжуваною цими вірусами інфекцією. Зокрема, клітинний сенсор cGAS, зв'язавшись з цитоплазматичною ДНК, активується і генерує динуклеотид cGAMP, який стимулює індукуючий ІФН каскад (Li et al., 2013b).

Вірусним геномам РНК і ДНК потрібно проникнути в цитоплазму, і, опинившись там, вони потрапляють в зону чутливості вищевказаних цитоплазматичних сенсорів РНК і ДНК. Однак віруси розробили стратегії, що дозволяють уникнути виявлення вірусних нуклеїнових кислот цитоплазматичними сенсорами. Для розмноження в цитоплазмі віруси створюють компартменталізовані структури, які індукуються при інфікуванні клітини і відокремлюються від решти простору цитоплазми. Наприклад, РНК-віруси з позитивним ланцюгом генерують мембранні мережі, де їхні геноми реплікуються і продукують мРНК (Miller, Krijnse-Locker, 2008). Цитоплазматичні ДНК-містять віруси коров'ячої віспи і багато РНК-містять віруси з негативним ланцюгом генерують білкові цитоплазматичні вірусні фабрики, які, ймовірно, нейтралізують дію клітинних сенсорів нуклеїнових кислот. Два РНК-віруси з негативним ланцюгом, віруси грипу і хвороби Борна, ретровіруси і більшість ДНК-вірусів реплікуються в ядрах далеко від цитоплазматичних сенсорів ДНК і РНК. Проте повний відхід вірусних нуклеїнових кислот з цитоплазми малоймовірний, тому, щоб уникнути виявлення, багато вірусів розробили додаткові механізми.

У статті Weber et al. (2015), опублікованій в Cell Host & Microbe в 2015 році, показано, що, хоча RIG-I і володіє здатністю розпізнавати 5--трифосфат (5-triP) РНК-генома вірусу грипу, переміщуючись при інфікуванні клітини в її ядро, інкапсидація вірусної РНК за допомогою його вірусних віклеращинів в в в у 1). Мутації у вірусній полімеразі, пов'язані з нестабільністю нуклеокапсиду, роблять вірусну РНК доступною для розпізнавання RIG-I (Weber et al., 2015). Мабуть, інкапсидація геному дозволяє і багатьом іншим РНК-вірусам з негативним ланцюгом уникати розпізнавання RIG-I. Крім того, деякі РНК-віруси розробили стратегії модифікації 5-triP своїх вірусних РНК за допомогою розщеплення (Habjan et al., 2008), ковалентного приєднання вірусного білка (Goodfellow, 2011) або імітації клітинних мРНК за допомогою кепування і метилювання 5--конців вірусних РНК (Dafis et, 2010. Більше того, багато вірусів кодують дцРНК-зв'язувальні білки (приклади: NS1 вірусів грипу, E3L вірусу коров'ячої віспи, VP35 вірусу Ебола, ^ 3 реовірусів, NSs буньявирусов і US11 герпесвирусов), що, як припускають, ізолює вірусну дцРНК від клітинних дцРНК-сенсорів (Versteeg, Garccea-Sastre, 2010). Відповідно до цієї гіпотези, введення мутацій у вірусні дцРНК-зв'язувальні білки призводить до появи вірусних мутантів, які індукують більше ІФН і/або більш чутливі до дії ІФН. ДНК-віруси також активують РНК-сенсори, сприяючи двонаправленій транскрипції, яка призводить до утворення цитоплазматичної дцРНК. У статті Liu et al. (2015), опублікованій в Cell Host & Microbe в 2015 році, показано, що поксвіруси запобігають накопиченню вірусної дцРНК, використовуючи свої декепуючі ферменти для полегшення ферментативної деградації дцРНК (Ріс. 1).

Стратегія 2. Придушення взаємодії з ключовими індукторами ІФН-відповіді господаря

Після активації клітинні сенсори вірусної інфекції ініціюють сигнальний каскад, що викликає транскрипційну індукцію ІФН. У цих сигнальних подіях бере участь безліч клітинних адапторних молекул, регуляторних ферментів і факторів транскрипції, зокрема регуляторні фактори транскрипції ІФН (IRF). Багато IRF є мішенями для прямого придушення вірусними продуктами, які зв'язуються з ними і перешкоджають їх функціонуванню (Рис. 1). Аналогічна картина спостерігається при взаємодії секретованого ІФН з його рецептором. Воно запускає фосфорилювання та активацію факторів транскрипції STAT, які сприяють експресії ІФН-стимульованих генів (ІСГ) і створенню антивірусного стану (Рис. 2). Віруси розробили стратегії, що дозволяють уникати впливу ІФН шляхом запобігання пов'язуванню вірусних продуктів з клітинними сенсорами, а також шляхом інактивації клітинних факторів, які пізніше беруть участь у передачі сигналу ІФН або у створенні противірусного стану. Ця проліферація вірусних стратегій, спрямованих на конкретні клітинні фактори, що вступають в дію після цитоплазматичних сенсорів вірусної активності, - ілюстрація того, що вірусам на додаток до запобігання їх виявлення необхідно інгібувати ІФН-відповідь. У деяких випадках взаємодія вірусного продукту з білком господаря, що бере участь в ІФН-відповіді, призводить до змін у фосфорилюванні або убіквітінуванні, до розщеплення або деградації, але ці специфічні інгібуючі активності будуть розглянуті при описі інших стратегій. Малюнок 2. Приклади вірусних стратегій інгібування ІФН-сигналів. Сигнальний
шлях ІФН показано зеленими стрілками. Шляхи вірусної протидії представлені чорними лініями і стрілками. Числа вказують на конкретні стратегії, описані в тексті.

Оскільки, порівняно з РНК-вірусами, у багатьох ДНК-вірусів, таких як герпесвіруси, здатність кодувати дещо вище, ця група вірусів кодує величезну кількість вірусних білків, які, взаємодіючи з клітинними білками на різних стадіях ІФН-відповіді, замикають сигнальні шляхи. Наприклад, у статті Wu et al. (2015) (опублікована в Cell Host & Microbe в 2015 році) описано пряме інгібування герпесвірусом ДНК-сенсора cGAS: білок ORF52 герпесвірусу, асоційованого з саркомою Капоші, (KSHV) безпосередньо інгібує ферментативну активність cGAS і таким чином запобігає утворенню сигнальної молекули cGAMP, зв'язуючись як з cGAS, так і з ДНК (Рис. 1). Схожа картина - інгібування герпесвірусами локалізованого в ЕПР клітинного фактора STING, який вступає в дію відразу після cGAS і зв'язується з cGAMP, щоб функціонувати в якості активної сигнальної платформи для індукції ІФН (Chen et al., 2016), - дана і в статті Fu et al. (2017) - ще однієї публікації Cell Host & Microbe. У цьому випадку білок тегумента UL82 людського цитомегаловірусу (HCMV) зв'язується зі STING і запобігає його переміщення від ЕПР до перинуклеарної мембрани. До того ж UL82 запобігає взаємодії STING з TBK1 і IRF3, які необхідні для сигнального функціонування cGAMP (Рис. 1). Безпосереднє зв'язування іншого білка HCMV, pUL83, з іншою молекулою ДНК-сенсора, IFI16, описано в статті Li et al. (2013a), опублікованій Cell Host & Microbe в 2013 році. У сукупності ці дані говорять про велику кількість шляхів сенсорного реагування на нуклеїнові кислоти, які повинні долати віруси (Рис. 1). Крім того, в середовищі РНК-вірусів маса різних вірусних білків, які зв'язуються з членами RIG-I-подібних рецепторів і інгібірують їх, - наприклад білки Z аренавірусів (Fan et al., 2010) і V параміксовірусів (Andrejeva et al., 2004), - або з підключенням пізніше адапторним пондріальним білом, V. Цікавий механізм інгібування вірусами RIG-I описаний у статті Luthra et al. (2013) (опублікована Cell Host & Microbe в 2013 році): білок VP35 вірусу Ебола пов'язується з білком PACT - клітинним дцРНК-зв'язуючим білком, необхідним для активації RIG-I (Рис. 1).

Після активації сигнальні платформи STING (ДНК-сенсинг) і MAVS (РНК-сенсинг) рекрутують численні кінази, убіквітін-лігази і адаптори, що призводить до фосфорилювання і активації латентних транскрипційних факторів, що беруть участь в активації промоторів ІФН (Ріс. 1). З цих транскрипційних факторів IRF, особливо IRF3 і IRF7, є критичними для індукції ІФН (Honda et al., 2005, Sato et al., 1998). Крім того, IRF7 необхідний і для індукції ІФН при активації TLR. З урахуванням цих фактів не дивно, що IRF є тими факторами господаря, які кодовані вірусами антагоністи ІФН прагнуть інгібувати. Для прикладу можна взяти статтю Hwang et al. (2009) (опублікована в Cell Host & Microbe 2009 року), де описано, як білок ORF36 мишиного гамма-герпесвірусу зв'язується в ядрі з активованим IRF3 і запобігає його взаємодії з транскрипційними кофакторами, що викликає синтез мРНК ІФН (Ріс. 1). Цікаво, що мутантний вірус, у якого відсутній цей інгібуючий IRF3 фактор, при зараженні не тільки індукує більше ІФН, але ще й викликає недостатньо стійку інфекцію, що вказує на прямий зв'язок між інгібуванням герпесвірусами ІФН-відповіді та їх здатністю стійко заражати (Hwang et al., 2009).

STAT1 і STAT2 поряд з IRF9 являють собою важливі транскрипційні фактори, опосередковані ІФН-сигнали та ІФН-індуційовану експресію ІСГ (Рис. 2). Їхня ключова функція у здійсненні дії ІФН знову проявляється в тому, що вони входять до числа першочергових цілей, які потрібно вразити вірусам, протидіючи ІФН. Приклад того, як STAT2 виявився мішенню вірусного антагоніста ІФН, дається в статті Laurent-Rolle et al. (2014) (опублікована Cell Host & Microbe в 2014 році). Білок NS5 вірусу жовтої лихоманки, йдеться в цій статті, пов'язується зі STAT2 при впливі ІФН, запобігаючи пов'язуванню цього транскрипційного фактора з ІФН-чутливими промоторними елементами ІСГ і інгібуючи противірусну дію ІФН (Рис. 2). Залежне від зв'язування інгібування STAT1 і STAT2 спостерігалося і в інших вірусних білків, кодованих різноманітними вірусами, наприклад у білків V і W параміксівірусів (Rodriguez et al., 2002, Shaw et al., 2004), Р вірусу сказу (Vidy et al., 2005), С6 вірусу коров'ячої і estсп.

Стратегія 3. Регулювання подій фосфорилювання

Активація транскрипційних факторів IRF і STAT запускається специфічними кіназами, включаючи TBK1 і IKK^ для IRF3 і IRF7 (Рис. 1), а також JAK1 і TYK2 для STAT1 і STAT2 (Рис. 2), які активуються після ініціювання передачі сигналів. Ці кінази теж стали факторами господарів, що відчувають тиск з боку вірусів в ході їх протидії ІФН, прикладом чого є інгібування  білком  флавівірусів (Dalrymple et al., 2015), IKK­ білком N ареновірусів (Pythoud et al., 2012),  білком  віруса Ебола (Valas at) Однак регулювання ІФН-відповіді за допомогою фосфорилювання не обмежується тільки транскрипційними факторами, так як багато інших факторів господаря, залучені в індукцію ІФН, також регулюються за допомогою фосфорилювання. Наприклад, відомо, що обидва сенсори RIG-I і MDA5 через фосфорилювання залишаються в деактивованому стані, і їм потрібна дія фосфатази PP1 для видалення мітки інгібуючого фосфорилювання і активації. Цікаво для статті Davis et al. (2014) и Mesman et al. (2014) (опубліковані Cell Host & Microbe в 2015 році), де показано, як вірус кору використовує дві різні стратегії для інгібування PP1 і підтримки RIG-I і MDA5 у фосфорильованому неактивному стані (Рис. 1). По-перше, активація вірусом кору лектину DC-SIGN С-типу в дендритних клітинах сприяє асоціації PP1 з інгібітором PP1 I -1 (Mesman et al., 2014). По-друге, білок V вірусу кору зв'язується з PP1 і запобігає опосередкованому PP1 дефосфорилювання MDA5 (Davis et al., 2014).

Крім того, передача інтерферонами сигналів піддається опосередкованому фосфорилюванням регулюванню на різних стадіях, що відрізняються від стадії активації кінази JAK1/TYK2 і фосфорилювання STAT. Наприклад, деградація ланцюга IFNAR1 рецептора ІФН може бути викликана шляхом фосфорилювання специфічних залишків серіна (Kumar et al., 2004). Вірусна інфекція може індукувати цей шлях деактивації IFNAR1, активуючи стрес-кіназу PERK і стимулюючи фосфорилювання IFNAR1, що запобігає передачі інтерферонами сигналів (Рис. 2), як показано у статті Liu et al. (2009), опублікованій Cell Host & Microbe 2009 року. Іншою кіназою господаря, яку часто прагнуть деактивувати віруси, є PKR. Щоб ця кіназа стала активною, їй крім транскрипційної індукції інтерферонами потрібна дцРНК. Активована PKR сприяє противірусній дії ІФН, фосфорилюючи фактор ініціації трансляції eIF2α і викликаючи відключення трансляції. Хоча деякі віруси можуть використовувати активацію PKR у своїх власних інтересах (див. Стратегію 8), більшість з них кодує інгібітори PKR - від секвеструючих дцРНК білків до інгібіторів кіназної активності PKR, помилкових субстратів PKR (див. Стратегію 9) або активатора фосфатаз, які дефосфорують eIF2α (Lel).

Стратегія 4. Регулювання убіквітінування і пов'язаних з ним шляхів

На додаток до фосфорилювання віруси впливають на білки, використовуючи їх модифікування убіквітином шляхом приєднання ланцюгів убіквітину або убіквітін-подібних молекул. Це не тільки механізм, що викликає деградацію білків, але і спосіб регулювати сигнальні шляхи, опосередковуючи активацію і/або рекрутування білків. Справа в тому, що сенсорні шляхи для індукції ІФН жорстко контролюються активністю великої кількості убіквітін-лігаз і деубіквітінуючих ферментів, які рекрутуються на сигнальні платформи STING або MAVS і або необхідні для активації цих шляхів, або сприяють їх деактивації. Навіть активація RIG-I суворо регулюється убіквітінуванням. Встановлено, що поліубіквітин K63, що генерується E3-лігазою TRIM25, необхідний для олігомеризації RIG-I при зв'язуванні RIG-I з вірусною РНК, а також для подальшої взаємодії з платформою MAVS і приведення її в активний стан (Gack et al., 2007). Асоціацію RIG-I з поліубіквітином можуть викликати вірусні антагоністи ІФН, що запобігають активації RIG-I, як показано в статті Gack et al. (2009), опублікованій Cell Host & Microbe 2009 року. У цій статті автори ідентифікували механізм інгібування RIG-I білком NS1 вірусу грипу. NS1 пов'язується з білком TRIM25 і запобігає активності його E3-лігази, а отже, і активацію RIG-I синтезованими TRIM25 ланцюгами поліубіквітіну K63 (Рис. 1). Інгібування або активація інших E3-лігаз, що функціонують на інших етапах сигнальних шляхів ІФН, були продемонстровані і для інших вірусів (див. Стратегію 5).

Більш загальний засіб, за допомогою якого віруси втручаються в шляхи, що регулюють убіквітин, задіює вірусні протеази, які розщеплюють поліубіквітинові ланцюги, тобто деубіквітінуючі ферменти, або DUBA. Це також було проілюстровано - у статті Frias-Staheli et al. (2007), опублікованій Cell Host & Microbe 2007 року. У цьому дослідженні мотив протеази в N-кінцевому домені білка L вірусу Конго-Кримської геморагічної лихоманки (кліщового буньявірусу) характеризується як деубіквітінантний (Рис. 1). Експресія цього домену в інфікованих вірусом клітинах дерегулює убіквітин-залежні шляхи та інгібує індукцію ІФН. Цікаво, що цей вірусний домен деубіквітінуючих ферментів не тільки розщеплює убіквітинові ланцюги, але також видаляє убіквітін-подібну молекулу ISG15 з білків-мішеней. ISG15 - це ІСГ, структура якого нагадує дімер убіквітіна і, як убіквітін, ISG15 ковалентно пов'язується з білками-мішенями в результаті ферментативного процесу, аналогічного процесу убіквітінування. ISGylation (експресія молекули ISG15 і її кон'югація з білками) є частиною ІФН-індукованої противірусної відповіді, оскільки веде до інгібування вірусу, використовуючи не дуже ясні поки механізми. Вірусні DUBA з подвійною специфічністю до убіквітину і до ISG15 мають здатність інгібувати ІФН-відповідь на двох різних рівнях.

Стратегія 5. Розщеплення і деградація

Крім того, було показано, що багато вірусних протеазів, які беруть участь у розщепленні та процесингу вірусних поліпротеїнів, типових для РНК-вірусів з позитивним ланцюгом, запускають розщеплення факторів, важливих для ІФН-відповіді. Наприклад, протеаза вірусу гепатиту С розщеплює MAVS (Li et al., 2005, Meylan et al., 2005), а протеаза вірусу денге - STING (Aguirre et al., 2012, Yu et al., 2012). Навпаки, інші віруси досягають тих же результатів без специфічного впливу на один єдиний фактор. У недавній публікації Cell Host & Microbe (Ding et al. (2017)) показано, як один з вірусних білків, в даному випадку білок М вірусу людського парагрипу типу 3, індукує мітофагію і направляє цілі мітохондрії до аутофагосомів, ефективно блокуючи генерацію MAVS - мітохондріальної сигнальної платформи (Рис. 1).

Віруси можуть викликати деградацію важливих факторів ІФН-відповіді, ще й підпорядковуючи собі убіквітин-протеасомні шляхи, які маркують білки для протеасомної деградації, приєднуючи до них ланцюги поліубіквітину K48. При цьому вірусні білки, мабуть, знову роблять мішенями STAT, направляючи їх у бік протеасомної деградації. Наприклад, у статті Grant et al. (2016), опублікованій Cell Host & Microbe в 2016 році, показано, що NS5 вірусу Зіка, діючи в інфікованих клітинах, направляє людський STAT2 у бік протеасомної деградац "