Варфарін Нікомед

Варфарін Нікомед: інструкція щодо застосування та відгуки

Латинська назва: Warfarin Nycomed

Код ATX: B01AA03

Діюча речовина: варфарин (Warfarin)

Виробник: Такеда Фарма Сп. з.о.о. (Takeda Pharma, Sp. z.o.o.) (Польща)

Актуалізація опису та фото: 27.10.2021

Варфарін Нікомед - ^ агулянт непрямої дії для перорального прийому.

Форма випуску та склад

Лікарська форма - таблетки: світло-блакитні, круглої двояковипуклої форми, з хрестоподібною ризиком (по 50 або 100 таблеток у пластикових флаконах, поміщених у картонну пачку або без неї. У картонну пачку також вкладається інструкція щодо застосування Варфарина Нікомед).

Склад 1 таблетки:

• активна речовина: варфарин натрію - 2,5 мг;
• допоміжні компоненти: повидон 30 - 1 мг; лактоза - 50 мг; кукурудзяний крохмаль - 34,6 мг; індигокармін - 0,006 4 мг; дигідрат гідрофосфату кальцію - 32,2 мг; стеарат магнію - 0,6 мг.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Варфарин натрію - активна речовина Варфаріна Нікомед, є непрямим ^ агулянтом. Його вплив спрямований на блокування в печінці біосинтезу вітамін К-залежних факторів згортання крові, а саме - II, VII, IX і Х. В результаті відбувається зниження концентрації цих компонентів у крові і, як наслідок, уповільнення процесу згортання крові.

Початок протигортального ефекту варфарину натрію відзначається через 36-72 години, максимальна дія спостерігається через 5-7 днів щоденного застосування Варфарина Нікомед. Активність вітамін К-залежних факторів згортання крові відновлюється через 4-5 днів після скасування терапії.

Фармакокинетика

Варфарин натрію зі шлунково-кишкового тракту абсорбують швидко. Зв'язується з білками плазми крові на рівні 97-99%.

Метаболізм відбувається в печінці. Варфарін є рацемічною сумішшю, при цьому метаболізм R- і S-ізомерів (право- і ліворуч відповідно) здійснюється різними шляхами. Обидва ізомери перетворюються на два основних метаболіти. Для R-енантіомера варфарину основними каталізаторами метаболізму є ферменти CYP1A2 і CYP3A4, для S-енантіомера - CYP2C9. S-енантіомер, в порівнянні з R-ентіомером, має велику ^ агулянтну активність (приблизно в 2-5 разів), проте T_1/2 (період напіввиведення) останнього більше. У хворих, які мають поліморфізм ферменту CYP2C9, включаючи алелі CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3, можлива підвищена чутливість до варфарину, а також підвищений ризик виникнення кровотечі.

Виведення варфарину здійснюється з жовчю у вигляді неактивних метаболітів, які в шлунково-кишковому тракті реабілітсорбуються і виділяються з сечею. T_1/2 знаходиться в діапазоні 20-60 годин (S-енантіомер - 21-43 години, R-енантіомер - 37-89 годин).

Покази застосування

• тромбоз і емболія кровоносних судин: гострий/рецидивуючий венозний тромбоз, емболія легеневої артерії (лікування і профілактика);
• інфаркт міокарда (вторинна профілактика);
• тромбоемболічні ускладнення після інфаркту міокарда (профілактика);
• тромбоемболічні ускладнення на тлі фібриляції передсердь, уражень серцевих клапанів, а також застосування у хворих з протезованими клапанами серця (профілактика);
• наступні ішемічні атаки та інсульти (лікування і профілактика);
• післяопераційні тромбози (профілактика).

Протипоказання

• важкі хвороби печінки та нирок;
• гострі кровотечі;
• гострий ДВС-синдром;
• тромбоцитопеніє;
• дефіцит білків С і S;
• наявність високого ризику кровотечі, в т. ч. бактеріальний ендокардит, геморагічні розлади, варикозне розширення вен стравоходу, злоякісна артеріальна гіпертензія, внутрішньочерепний крововилив, геморагічний інсульт, аневризма артерій, виразкова хвороба шлунка і дванадцятиперстної кишки, люмбальна пункція, важкі;
• I триместр і останні 4 тижні вагітності;
• індивідуальна непереносимість компонентів Варфаріна Нікомед.

Варфарін Нікомед, інструкція із застосування: спосіб і дозування

Варфарин Нікомед призначений для перорального застосування. Препарат слід приймати в один і той же час 1 раз на день. Тривалість курсу визначається індивідуально залежно від клінічного стану пацієнта. Лікування можна скасовувати без поступового зниження дози.

До початку лікування визначається MHO (міжнародне нормалізоване ставлення). Потім лабораторний контроль проводиться регулярно 1 раз на 4-8 тижнів.

Якщо варфарин раніше не застосовувався, початкова добова доза, що застосовується протягом 4 днів, становить 5 мг. На п'ятий день лікування необхідно визначити MHO і на підставі його значення підібрати підтримувальну дозу. Зазвичай вона знаходиться в діапазоні від 2,5 до 7,5 мг.

Рекомендована стартова доза для хворих, які застосовували варфарин раніше, становить подвоєну дозу відомої підтримувальної дози Варфарина Нікомед і приймається перші два дні. З третього дня лікування продовжують у відомій підтримувальній дозі. На п'ятий день терапії проводять контроль MHO, після чого може знадобитися корекція режиму дозування.

При лікуванні та профілактиці емболії легеневої артерії, венозного тромбозу, фібриляції передсердь, дилатаційної кардіоміопатії, ускладнених хвороб клапанів серця, при протезуванні клапанів серця біопротезами показник MHO рекомендується підтримувати від 2 до 3. Більш високі значення MHO (2,5-3,5) рекомендовані при ускладненому гострому інфаркті міокарда і протезуванні клапанів серця механічними протезами.

У дітей відомості про застосування варфарину обмежені. Рішення про призначення препарату має прийматися досвідченим фахівцем. Зазвичай початкова добова доза становить 0,1 або 0,2 мг/кг при порушеннях функції печінки та їх відсутності відповідно. Підтримувальну дозу підбирають відповідно до значення MHO. Рекомендовані рівні MHO у дітей такі ж, як і у дорослих. Терапія проводиться під лікарським контролем.

У перший день дітям при МНО 1-1,3 призначається ударна доза Варфаріна Нікомед 0,2 мг/кг. Потім протягом трьох днів доза визначається значенням МНО (у% від ударної дози):

• МНО 1-1,3: 100%;
• МНО 1,4-3: 50%;
• МНО 3,1-3,5: 25%.

При значенні показника > 3,5 необхідно припинити прийом Варфарина Нікомед. Після досягнення МНО < 3,5 лікування відновлюють у дозі, що становить 50% від попередньої.

Підтримувальна терапія (тижнева доза), залежно від значення МНО:

• МНО 1-1,3: збільшити дозу на 20% від ударної;
• МНО 1,4-1,9: збільшити дозу на 10% від ударної;
• МНО 2-3: корекція дози не потрібна;
• МНО 3,1-3,5: знизити дозу на 10% від ударної.

При значенні показника > 3,5 необхідно припинити прийом Варфарина Нікомед. Після досягнення МНО < 3,5 лікування відновлюють у дозі, що становить 20% від попередньої.

У пацієнтів похилого віку існує більш високий ризик розвитку небажаних явищ, що вимагає ретельного медичного спостереження.

Хворим з порушеною функцією печінки потрібно ретельно контролювати показники MHO, оскільки у цієї групи пацієнтів підвищена чутливість до варфарину.

При порушенні ниркової функції показано застосування Варфарина Нікомед в зниженій дозі під ретельним контролем стану.

За тиждень перед проведенням планового (елективного) хірургічного втручання необхідно визначити MHO. Слід припинити прийом Варфаріна Нікомед за кілька днів до операції (визначається показаннями MHO):

• MHO > 4: за 5 днів;
• MHO 3–4: за 3 дні;
• МНО 2-3: за 2 дні.

Увечері перед операцією потрібно визначити MHO, при МНО > 1,8 вводять внутрішньовенно або перорально вітамін К₁ в дозі 0,5-1 мг.

При наявності високого ризику тромбозу з метою профілактики підшкірно вводиться низькомолекулярний гепарин. Після операції терапію продовжують протягом 5-7 днів поряд із супутнім відновленим прийомом варфарину.

Після невеликих операцій прийом варфарину продовжують зі звичайної підтримувальної дози того ж дня ввечері, після великих операцій - в день, коли хворий починає отримувати ентеральне харчування.

Побічні дії

На тлі застосування Варфарина Нікомед можуть розвиватися наступні небажані явища (> 10% - дуже часто; > 1% і < 10% - часто; > 0,1% і < 1% - нечасто; > 0,01% і < 0,1% - рідко; < 0,01% - дуже рідко):

• система кроветворіння: дуже часто - кровоточивість (у різних органах); часто (після тривалої терапії) - гіперчутливість до варфарину;
• шкіра і підшкірні тканини: рідко - свербіж, некроз шкіри, васкуліт, алопеція, крапивниця, висип; дуже рідко - кумариновий некроз, долонно-підошвений синдром;
• травна система: часто - нудота, блювота, діарея; дуже рідко - мелена;
• серцево-судинна система: рідко - синдром фіолетового пальця; дуже рідко - холестеринова емболія;
• печінка: рідко - жовтяниця, підвищення активності печінкових ферментів;
• інші: часто - реакції гіперчутливості (проявляються як шкірний висип і характеризуються холестатичним гепатитом, приапізмом, васкулітом, зверненим збільшенням концентрації ферментів печінки, кальцифікацією трахеї і зворотною алопецією).

Серед отримуючих варфарин пацієнтів кровотечі протягом року спостерігаються приблизно в 8% випадків, при цьому з них як важкі (ретроперитонеальні, внутрішньочерепні), при яких потрібно переливання крові або госпіталізація, класифікується 1%, як фатальні - 0,25%. Найбільш частим фактором ризику для розвитку внутрішньочерепного крововиливу вважається неконтрольована/нелічена артеріальна гіпертензія. При значному перевищенні MHO ризик кровотечі зростає. У випадках, коли кровотеча починається при MHO, значення якого знаходиться в межах цільового рівня, необхідно досліджувати інші супутні умови.

Прикладами таких ускладнень є кровохарканя, кровотеча з десен, носові та субкон'юнктивальна кровотеча, гематурія, вагінальна кровотеча, синці на шкірі, кровотеча з прямої кишки та інших відділів шлунково-кишкового тракту, внутрішньомозкова кровотеча, рясна або тривала кровотеча після операцій або травм. Можна очікувати виникнення кровотечі в будь-якому органі, в т. ч. важких. Є відомості про кровотечі в хворих, які отримували тривале лікування, які призводили до госпіталізації, необхідності переливання крові або смерті.

Незалежні фактори ризику значної кровотечі в період терапії Варфаріном Нікомед: обтяжений анамнез за інсультом, шлунково-кишковою кровотечею, високий рівень ^ агуляції, фібриляція передсердь, супутні хвороби, літній вік. У хворих з поліморфізмом CYP2C9 можливий підвищений ризик надмірного ^ агулянтного впливу та епізодів кровотечі. Таким пацієнтам потрібно проводити ретельний моніторинг рівня МНО і гемоглобіну.

Кумариновий некроз є рідкісним ускладненням при терапії варфарином. Зазвичай некроз починається з потемнення і пухання шкіри сідниць і нижніх кінцівок або (більш рідко) в інших місцях. Потім поразки стають некротичними. У більшості випадків (90%) це порушення зустрічається у жінок і пов'язане з недостатністю антитромботичного протеїну С або S. Поразки виникають в період 3-10 дня прийому Варфаріна Нікомед. При вродженій недостатності цих протеїнів прийом варфарину повинен починатися з малих початкових доз препарату в поєднанні з введенням гепарину. При появі ускладнення варфарин скасовують і до загоєння або рубцювання уражень продовжують застосування гепарину.

Долонно-підошвений синдром відноситься до числа дуже рідкісних ускладнень варфарину, розвиток цього порушення характерний для чоловіків, які мають атеросклеротичні захворювання. Варфарин імовірно викликає геморагії атероматозних бляшок, що призводить до мікроемболій. Можуть зустрічатися симетричні пурпурові ураження шкіри підошви і пальців стоп, які супроводжуються пекучими болями.

Після скасування Варфарина Нікомед зазначені симптоми з боку шкірних покривів поступово проходять.

Передозування

Основні симптоми: незначні кровотечі, включаючи мікрогематурію, кровоточивість десен (оскільки показник ефективності терапії знаходиться на межі розвитку кровотечі).

Терапія: у легких випадках достатньо зниження дози Варфаріна Нікомед або короткочасного припинення лікування. У пацієнтів з незначними кровотечами терапію припиняють, поки MHO не досягне цільового рівня. При важких кровотечах рекомендовано пероральний прийом активованого вугілля, внутрішньовенне введення вітаміну К, свіжозамороженої плазми або концентрату факторів згортання.

Пацієнтам, яким надалі показано до призначення пероральні ^ агулянти, потрібно уникати великих доз вітаміну К, оскільки резистентність до варфарину розвивається протягом 14 днів.

Схема лікування при незначній кровотечі (залежно від рівня МНО):

• МНО < 5: прийом дози варфарину потрібно пропустити, при досягненні терапевтичного рівня МНО терапію продовжують з прийому більш низьких доз;
• МНО 5-9: прийом 1-2 доз варфарину потрібно пропустити, при досягненні терапевтичного рівня МНО терапію продовжують з прийому більш низьких доз. Альтернативним варіантом є пропуск 1 дози варфарину і призначення вітаміну К в дозі 1-2,5 мг перорально;
• МНО > 9: прийом Варфаріна Нікомед скасовують, призначають 3-5 мг вітаміну К перорально.

Скасування препарату показано в наступних випадках (залежно від рівня МНО):

• МНО 5-9 - планується операція: прийом Варфаріна Нікомед припиняють і призначають перорально вітамін К в дозі 2-4 мг (за 24 години до планованої операції);
• МНО > 20 або наявність сильної кровотечі: призначають 10 мг вітаміну К шляхом повільної внутрішньовенної інфузії, переливання концентратів факторів протромбінового комплексу, цільної крові або свіжозамороженої плазми. У разі необхідності повторно кожні 12 годин вводять вітамін К.

T_1/2 варфарину становить 20-60 годин, тому після терапії потрібне тривале спостереження за станом пацієнта.

Особливі вказівки

Суворе дотримання хворим прийому призначеної дози Варфаріна Нікомед є обов'язковою умовою терапії. Деякі пацієнти (наприклад, з деменцією, алкоголізмом) можуть бути нездатні дотримуватися запропонованого режиму прийому препарату.

Посилювати дію варфарину може гіпертиреоз, алкоголізм із супутніми ураженнями печінки, лихоманка, декомпенсована серцева недостатність. У пацієнтів з гіпотиреозом ефект варфарину може знижуватися.

При нефротичному синдромі або нирковій недостатності збільшується плазмовий рівень вільної фракції варфарину в крові, що, залежно від супутніх хвороб, може як посилювати, так і знижувати ефект. У хворих з помірною печінковою недостатністю спостерігається посилення ефекту Варфаріна Нікомед. При наявності будь-якого з перерахованих вище станів необхідно ретельно контролювати значення MHO.

У період терапії в якості знеболюючих засобів рекомендується приймати парацетамол, опіати або трамадол.

У хворих з мутацією гена, що кодує фермент CYP2C9, спостерігається більш тривалий T_1/2 варфарину. У таких випадках для зменшення ризику кровотечі Варфарін Нікомед застосовується в знижених дозах.

До складу Варфаріна Нікомед входить лактоза, тому при рідкісній спадковій непереносимості галактози, дефіциті лактази, синдромі глюкозо-галактозної мальабсорбції застосовувати препарат не слід.

При необхідності настання швидкого антитромботичного ефекту лікування рекомендується починати із застосування гепарину. Потім протягом 5-7 днів проводиться комбінована терапія гепарином і варфарином до досягнення цільового значення MHO і його збереження протягом 2 днів.

При недостатності протеїну С існує ймовірність розвитку некрозу шкіри без застосування ударної дози варфарину. У цьому випадку лікування потрібно починати без ударної дози варфарину, навіть при застосуванні гепарину. У пацієнтів з недостатністю протеїну S також може бути даний ризик, у зв'язку з чим рекомендовано більш повільний початок застосування Варфарина Нікомед.

У хворих з індивідуальною резистентністю до варфарину (зустрічається в рідкісних випадках) для досягнення терапевтичного ефекту може знадобитися 5-20 ударних доз варфарину. При неефективності терапії слід розглянути наявність інших можливих причин, включаючи лабораторні помилки, неадекватний харчовий раціон, поєднане застосування з іншими препаратами.

У літніх пацієнтів потрібно брати до уваги зниження синтезу факторів згортання і печінкового метаболізму, через що можливий надмірний ефект від дії варфарину.

При порушеній функції нирок у пацієнтів з ризиком гіперкоагуляції (на тлі важкої артеріальної гіпертензії або хвороб нирок) показано проведення більш частого контролю рівня МНО.

Застосування під час вагітності та лактації

Таблетки Варфарін Нікомед 2,5 мг не можна застосовувати в I триместрі і протягом останніх 4 тижнів вагітності. У решту термінів, за винятком випадків гострої необхідності, застосування варфарину не рекомендовано.

Прийом Варфаріна Нікомед під час вагітності може призводити до вроджених вад розвитку і до смерті плоду. Варфарин швидко проникає через плацентарний бар'єр, надаючи на плід тератогенну дію і приводячи на 6-12 тижні вагітності до варфаринового синдрому біля плоду. Синдром проявляється у вигляді мікроцефалії, назальної гіпоплазії (сідловидної деформації носа та інших змін хряща) і точкової хондродисплазії при рентгенологічному дослідженні (особливо в довгих трубчастих кістках і хребті), коротких кистей і пальців рук, затримки фізичного і розумового розвитку, атрофії зорового нерва, катаракти, що веде до повної сліпоти. Наприкінці вагітності і під час пологів Варфарін Нікомед може викликати кровоточивість.

Жінки репродуктивного віку в період терапії повинні використовувати ефективні методи контрацепції.

Варфарин виділяється з грудним молоком, однак у разі прийому Варфаріна Нікомед в терапевтичних дозах вплив на вигодовувану дитину не очікується.

Даних про вплив варфарину на фертильність немає.

При порушеннях функції нирок

При важких захворюваннях нирок призначення Варфарина Нікомед протипоказано.

При порушеннях функції печінки

При важких захворюваннях печінки призначення Варфаріна Нікомед протипоказано.

Лікарська взаємодія

Без консультації з лікарем починати/припиняти прийом інших препаратів або змінювати дози не рекомендується.

При призначенні комбінованої терапії також повинні бути враховані ефекти від припинення індукування/інгібування дії варфарину іншими лікарськими засобами.

Ймовірність виникнення важких кровотечей зростає при комбінованому прийомі варфарину з препаратами, які впливають на первинний гемостаз і рівень тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, тиклопидин, клопідогріл, дипірідамол, антибіотики групи пеніциліну (у разі застосування у великих дозах), більшість нестероїдних протизапальних засобів (крім Цингог-іторів).

Також потрібно уникати поєднаного призначення Варфаріна Нікомед із засобами, які володіють вираженим інгібуючим впливом на ізоферменти системи цитохрому Р₄₅₀ (циметидином, хлорамфениколом), оскільки на тлі їх застосування протягом декількох днів небезпека кровотечі зростає. У таких випадках циметидин може бути замінений на інший препарат, наприклад, на ранітидин або фамотидин.

Препарати, при поєднаному застосуванні з якими ефект варфарину зменшується:

• бозентан: індукує трансформацію варфарину в CYP2C9/CYP3A4 в печінці;
• колестирамін: знижує всмоктування варфарину (через що ^ агулянтний ефект варфарину може знижуватися) і впливає на ентерогепатичну рециркуляцію;
• месалазін: може знижувати ^ агулянтний ефект варфарину;
• квітень: індукує трансформацію варфарину в CYP2C9;
• грізеофульвін: - агулянтний ефект кумаринів зменшується;
• сукральфат: існує ризик зниження всмоктування варфарину;
• диклоксацилін, аміноглютетимід: метаболізм варфарину посилюється;
• мітотан: ^ агулянтний ефект варфарину може знижуватися;
• ретиноїди: існує ризик зменшення активності варфарину;
• засоби з противірусною дією (невірапін, ритонавір): метаболізм варфарину, опосередкований CYP2C9, посилюється;
• феназон: відзначається індукція метаболізму ензимів, зменшення плазмової концентрації варфарину в крові (при комбінованому застосуванні може знадобитися збільшення дози варфарину);
• рифампіцин: метаболізм варфарину посилюється (комбінованого застосування потрібно уникати);
• нафцилін: Згулянтна дія варфарину зменшується;
• рофекоксиб: механізм лікарської взаємодії не встановлено;
• антидепресанти (тразодон, міансерин): є відомості про те, що комбіноване застосування з тразодоном призводить до зниження МНО і протромбінового часу, проте механізм цієї взаємодії невідомий. Механізм взаємодії з міансерином також невідомий;
• барбитурати, засоби з протиепілептичною дією: метаболізм варфарину посилюється;
• азатіоприн: всмоктування варфарину знижується, а метаболізм - збільшується;
• хлорталідон, спіронолактон: діуретики при вираженій гіповолемічній дії можуть призводити до збільшення концентрації факторів згортання, що знижує дію варфарину;
• хлордіазепоксид, глутетимід, меркаптопурин, вітамін С: Згулянтна дія варфарину зменшується;
• циклоспорин: його концентрація підвищується, також через вплив на метаболізм відбувається посилення його терапевтичної дії;
• препарати звіробою продірявленого: відбувається посилення метаболізму варфарину, здійснюваного CYP1A2, CYP3A4 (метаболізм R-варфарину) і CYP2C9 (метаболізм S-варфарину); після закінчення застосування звіробою продірявленого збереження впливу індукції ферментів може відзначатися протягом 14 днів. Показано ретельний моніторинг МНО, оскільки при скасуванні звіробою продирявленого його рівень може зростати. Після цього можливе призначення варфарина;
• вітамін К: варфарин блокує біосинтез вітамін К-залежних факторів згортання;
• женьшень: можлива індукція трансформації варфарину в печінці (поєднаного застосування потрібно уникати);
• троглітазон: в результаті зміни метаболізму варфарина відзначається зниження концентрації або ослаблення ефекту варфарину;
• що містять вітамін К продукти харчування: відбувається послаблення дії варфарину. Під час терапії необхідно з обережністю приймати в їжу такі продукти, як оливкова олія, зелень амаранта, броколі, авокадо, зелень шпинату, соєві боби, крес-салат, зелень ріпи, зелена гірчиця, м'ята, петрушка, салат-латук, огіркова шкірка, кочана і брюссельська капуста, весняний лук, лист шайо, масо, масканістола за, кочана, кочана капуста,

Препарати, при поєднаному застосуванні з якими ефект варфарину посилюється:

• циметидин: спостерігається виражений інгібуючий вплив на систему цитохрому Р₄₅₀, що призводить до зниження метаболізму варфарину (поєднаний прийом не рекомендується; циметидин може бути замінений на ранітидин або фамотидин);
• метолазон, тієнілова кислота, тегафур, трастузумаб, флутамід, наркотичні анальгетики (декстропоксифен), левамізол, глибенкламід, омепразол, дигоксин, пропранолол, глюкагон, аллопуринол, тетрацикліни, сульфаніламіди (сульфафуразол, сульфаметизол, сазол): Кіпагулянтна дія варфарину посилюється;
• клопідогріл, абциксимаб, ептифібатид, тирофібан, гепарин: відбувається посилення дії варфарину в результаті додаткового впливу на систему кроветворення;
• етакринова кислота: ефект варфарину посилюється, що обумовлено його витісненням зі зв'язків з білками;
• аміодарон: після одного тижня поєднаного застосування метаболізм варфарину знижується; після скасування аміодарона цей ефект може зберігатися протягом 1-3 місяців;
• хінідін: синтез факторів згортання крові знижується;
• ловастатин, симвастатин, флувастатин, розувастатин, безафібрат, гемфіброзил, клофібрат, фенофібрат (гіполіпідемічні засоби): при комбінованому застосуванні відзначається конкуренція за метаболізм, який опосередкований CYP2C9 і CYP3A4;
• діазоксид: можливе заміщення варфарину, білірубіну або іншої високов'язаної з білком субстанції з білкових зв'язків;
• тиклопідин: зростає ризик розвитку кровотечі, у зв'язку з чим потрібно контролювати значення МНО;
• пропафенон: метаболізм варфарину знижується;
• дипірідамол: концентрація дипірідамолу або варфарину зростає, що пов'язано з потенціруванням їх ефектів, при цьому зростає ймовірність кровотечі (геморагій);
• стероїдні гормони (включаючи тестостерон, даназол): метаболізм варфарину знижується, і/або відбувається прямий вплив на системи коагуляції і фібринолізу;
• міконазол (у т. ч. у вигляді гелю для порожнини рота): власний кліренс варфарину знижується, при цьому збільшується вільна фракція варфарину в плазмі крові; відзначається зниження метаболізму варфарину, який опосередкований ферментами системи цитохрому Р₄₅₀;
• цефалоспорини (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим): посилюється ефект варфарину внаслідок придушення синтезу вітамін К-залежних факторів згортання крові та інших механізмів;
• сульфінпіразон: через зниження його метаболізму і ослаблення зв'язку з білками посилюється ^ агулянтний ефект;
• пеніциліни у високих дозах (амоксицилін, клоксацилін): ймовірність кровотечі (у т. ч. кровотечі з носа, десен, темний стілець або поява нетипових синців) зростає;
• кошти, що впливають на щитовидну залозу: відбувається посилення метаболізму вітамін К-залежних факторів згортання;
• хлорамфеникол: метаболізм варфарину знижується, оскільки хлорамфеникол надає виражену інгібуючу дію на систему цитохрому Р₄₅₀ (поєднаний прийом не рекомендується);
• триметоприм/сульфаметоксазол: метаболізм варфарину знижується, також відзначається його витіснення з місць пов'язування з білками плазми;
• хінолони (грепафлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, налідіксова кислота), макроліди (еритроміцин, кларитроміцин, азитроміцин, рокситроміцин), протигрибкові засоби (ітраконазол, флуконазол, кетоконазол): метаболізм варфарину знижується;
• ацетилсаліцилова кислота: відбувається витіснення варфарину з місць пов'язування з альбумінами, метаболізм варфарину обмежується;
• кодеїн: поєднання кодеїну і парацетамолу призводить до посилення активності варфарину;
• лефлуномід: відбувається обмеження опосередкованого CYP2C9 метаболізму варфарину;
• нестероїдні протизапальні препарати (целекоксиб, індометацин, азапропазон, оксифенбутазон, фепразон, піроксикам, толметин, суліндак та інші, крім інгібіторів ЦОГ-2): відзначається конкуренція за метаболізм, який здійснюється CYP2C9;
• парацетамол (ацетамінофен, особливо після 1-2 тижнів постійного застосування): впливає на утворення факторів згортання і обмежує метаболізм варфарину (при застосуванні парацетамолу в добовій дозі до 2000 мг взаємодія не проявляється);
• фторурацил, капецитабін: синтез CYP2C9, метаболізуючого варфарин, знижується;
• хлоралгідрат: механізм лікарської взаємодії не вивчений;
• антидепресанти - СІОЗС (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), включаючи флуоксетин, пароксетин, флувоксамін, сертралін: метаболізм варфарину обмежується; існує припущення, що СІОЗС обмежують ізофермент CYP2C9, який метаболізує найбільш сильнодіючий ізомер S-варфарин. Також потрібно брати до уваги, що варфарин і СІОЗС міцно зв'язуються з альбумінами, тому при одночасному застосуванні зростає ймовірність витіснення одного з них з місць зв'язування з білками;
• засоби з протиепілептичною дією (фенітоїн, фосфенітоїн): метаболізм варфарину посилюється, відбувається витіснення варфарину з місць зв'язування з білками плазми;
• фенілбутазон: метаболізм варфарину знижується, відбувається витіснення варфарину з місць пов'язування з білками плазми (поєднаного застосування потрібно уникати);
• іфосфамід: відзначається придушення CYP3A4;
• трамадол: відзначається конкуренція за опосередковані "