Донори кісткового мозку передали реципієнтам свої патогенні мутації

Американські вчені виявили, що кожен другий донор червоного кісткового мозку несе в своїй крові клони клітин з патогенними мутаціями. Більшість з них успішно переїжджають в організм реципієнта і зміцнюються там, попутно обростаючи новими мутаціями. Теоретично вони можуть стати причиною несприятливих наслідків трансплантації, хоча офіційного підтвердження цієї гіпотези ще немає. Роботу опубліковано в журналі.

Незважаючи на те, що всі клітини в організмі людини (за рідкісними винятками) несуть однакові гени, з плином часу кожна накопичує свій унікальний набір мутацій, точкових відмінностей в послідовності ДНК. Якщо клітина має здатність розмножуватися, то в міру ділення вона утворює клін - групу клітин, які по набору мутацій ближче один до одного, ніж до своїх сусідів по тканині.

Мутації, які несуть в собі клітини клону, не завжди нешкідливі. Навіть навпаки: якщо вони дають клітинам якусь перевагу (наприклад, дозволяють швидше за інших ділитися або поглинати поживні речовини), то такий клон може витіснити з тканини своїх сусідів, інших клонів. Цей феномен називають клітинною конкуренцією.

Це може статися не тільки в «твердих» тканинах, але і в крові, серед клітин червоного кісткового мозку. Вчені неодноразово помічали, що у літніх людей часто в крові починають домінувати клони, причому нерідко вони несуть в собі потенційно патогенні (зокрема, онкогенні) мутації.

Вважалося, що у молодих людей клональність ще не проявляється. У той же час, донорами для трансплантації кісткового мозку стають найчастіше саме молоді люди 18-44 років, але рівень смертності реципієнтів після таких пересадок вище, ніж коли донори - літні родичі пацієнта. Крім того, трансплантації нерідко тягнуть за собою безліч побічних ефектів - від запалення і хвороб серця (які меншою мірою можуть бути пов'язані з клонами) до раку крові (який якраз може бути наслідком розмноження патогенних клонів). Ці факти спонукали групу вчених під керівництвом Тодда Дрюлі (Todd Druley) з Медичної школи при Вашингтонському університеті перевірити, чи зустрічається клональність у молодих донорів і якщо так, то що відбувається з такими клонами в організмі реципієнта.

Дослідники відібрали з біобанків крові зразки для 25 пар донор-реципієнт, при цьому пари підібрали так, щоб проби були взяті до трансплантації і ще кілька разів після неї. Для початку дослідники провели секвенування ДНК у клітинах крові 25 донорів 20-58 років. Вчені шукали мутації в 80 генах, які можуть бути пов'язані з розвитком пухлини або інших хвороб крові.

У одного з донорів вони виявили справжнє клональне домінування - більше 2 відсотків всіх стовбурових клітин відносилися до одного і того ж клону. Ще у 10 донорів знайшлися ознаки прихованого домінування: клітини з 19 мутаціями становили в середньому 0,2 відсотка. 84 відсотки з цих мутацій були потенційно патогенними. У решти 14 випробовуваних ніяких мутацій в домінуючих клонах не знайшли.

Жодної з цих мутацій автори роботи не знайшли в крові реципієнтів до трансплантації. Однак дослідивши проби їхньої крові після процедури, вони помітили, що абсолютно всі клони з мутаціями прижилися в організмі нового господаря. 74 відсотки (14 з 19) мутацій зберігалися і через рік після пересадки, з них 13 були патогенними. Ніякого зв'язку між початковою поширеністю клону у донора і підсумковою - у реципієнта вчені не виявили (p = 0,105). Більш того, три клони тільки посилили свої позиції і в новому організмі перейшли від прихованого домінування до явного.

Потім дослідники сконцентрувалися на тому, що відбувається в організмі реципієнта. Вивчивши їх аналізи крові через 30, 100 і 365 днів після трансплантації, вони помітили, що за цей час домінуючих клонів стало більше. У той час як у донорів вони виявили всього 19 мутацій в клонах, то через 100 днів після пересадки у реципієнтів - які повинні були отримати ті ж 19 мутацій - виявилося вже 33 клональних мутації сумарно. При цьому поява нових мутацій у реципієнтів не залежала від того, від якого донора вони отримали кров - з патогенними мутаціями чи ні.

Автори роботи не ставили своїм завданням пов'язати кількість мутацій з результатом трансплантації, але про всяк випадок все одно перевірили, до чого призводять різні пересадки. Виявилося, що у реципієнтів, в організмі яких прижився хоча б один клон з мутацією, частіше розвивалася реакція «трансплантат проти господаря», тобто імунна агресія донорських клітин. Тим не менш, оскільки вибірка була невелика, цей результат не виявився статистично значущим (p = 0,17).

Таким чином, дослідники виявили, що майже половина молодих донорів несе в своїй крові клони стовбурових клітин з потенційно патогенними мутаціями. Більшість з них передаються реципієнту при трансплантації і приживаються в його організмі, причому це не залежить від їх початкової кількості. Судячи з усього, виявлені мутації дійсно дають клонам якусь перевагу при розмноженні.

Крім того, трансплантація тягне за собою зростання кількості мутантних клонів у крові. Ймовірно, це відбувається тому, що нові клони розмножуються і вкрай рідкісні, непомітні при первинному секвенуванні мутації, стають більш частими. Але можливий і інший сценарій, згідно з яким донорські клітини починають активно розмножуватися в новому організмі і накопичують абсолютно нові мутації. Так чи інакше, дослідникам ще належить перевірити, чи дійсно донорство мутантних клонів пов'язане з несприятливим результатом трансплантації або іншими побічними ефектами.

Ми вже розповідали про те, що стовбурові клітини не завжди приживаються, і від їх відторгнення не рятує навіть спорідненість з донором. Відомий також випадок, в якому пересаджені клітини витіснили собою статеві клітини реципієнта. А ще вчені з'ясували, що від клітин кісткового мозку буває незвичайна користь - наприклад, мишам вони допомагають завагітніти.