А чи були гени? Школа молодих нейронів

Сьогоднішній випуск складається з двох частин. У першій, на прикладі статті з і написаних на основі статті новин розповідається про те, як журналісти, які пишуть новини на основі прес-релізів, часто неправильно розуміють суть наукових статей. У другій частині розповідається про те, як молоді нейрони мозку вчаться взаємодіяти з більш старими «колегами».

Читайте цю та інші новини нейробіології на сайті Нейроновості

А чи були гени?

Уважний читач рубрики «Нейронауки в і» зауважить, що новини, які ми обговорюємо в цій колонці, часто з'являються на тиждень-два пізніше, ніж на інших ресурсах. Це відбувається тому, що редактор рубрики, працюючи над матеріалом, завжди читає оригінальну статтю, а не прес-релізи (прес-релізи розсилаються до появи повної статті онлайн). Весь цей тиждень редактору траплялися новини про те, що в журналі опублікували дослідження, де «вчені виявили нові гени, які пов'язані з розвитком шизофренії». Яке ж було здивування вчора побачити статтю в (а новий номер з'являється онлайн по четвергах), не зовсім про шизофренію і точно не про відкриття нових генів. Тому цей випуск - незвичайний. Ми помістимо новину в контекст ЗМІ і присвятимо наш випуск порівнянні того, що мали на увазі автори статті, і що в результаті було переказано в багатьох новинах.

Для початку давайте подивимося, що написали самі автори в статті.

«Конформація хромосом проливає світло на регуляторні взаємодії в мозку людини, що розвивається» (далі в цитатах піде дослівний прострочений переклад).

Зауважимо, що в назві ні слова про шизофренію, ні про відкриття нових генів, а адже назва наукової статті - це головна думка, яку хочуть донести автори. Читаємо далі абстракт, короткий зміст статті.

"Тривимірні фізичні взаємодії між хромосомами динамічно регулюють експресію генів і впливають на специфічність експресії генів у тканинах. Однак тривимірна організація хромосом під час розвитку мозку людини та її роль у регуляції взаємодій генів, при таких хворобах розвитку мозку, як аутизм або шизофренія, невідомі ".

Як впливає на функцію одного і того ж гена його розташування в просторі ядра - це фундаментальне питання і дуже «гаряча» тема в біологічних дослідженнях. Дуже спрощено: якщо один і той же ген знаходиться в центрі ядра, то він зазвичай краще експресується (що в кінцевому підсумку призведе до більшої кількості білка), а якщо ближче до периферії ядра - то гірше (менше білка). Але просто розташування гена в ядрі не описувало всю складність динаміки експресії генів. Було з'ясовано, що на цю експресію також впливають «сусіди» гена - як «одномірні» (те, що оточує безпосередньо ген в лінійній молекулі ДНК), так і «тривимірні» (в 3D-просторі ядра ділянки ДНК навіть на різних хромосомах можуть розташовуватися в безпосередній близькості один від одного). Додамо до цього ще четвертий вимір - час, адже при розвитку клітини розташування одних і тих же генів змінюється в просторі (при цьому самі гени-то не змінюються!). П'ятий можливий вимір - це те, що відбувається при патологіях розвитку. При цьому згадані аутизм і шизофренія йдуть як абстрактні приклади, і вони - далеко не фокус дослідження, дослідники не порівнювали нормальний розвиток мозку з тим, що відбувається при патологіях - всі результати були отримані на «нормальних» клітинах мозку.

"Ми отримали тривимірну карту контактів хроматину у високому дозволі на стадії утворення кори головного мозку людини. Це дозволило анотувати велику групу до цього невідомих регуляторних взаємодій, які можуть мати значення для когнітивних здібностей і хвороб. Наш аналіз ідентифікував сотні генів, які знаходяться у фізичному контакті з енхансерами (енхансер - це невелика ділянка ДНК, яка після пов'язування з ним факторів транскрипції стимулює транскрипцію з основних промоторів гена або групи генів - прим. ред.), придбаними в еволюційному процесі розвитку людини, багато з яких знаходяться під впливом стабілізуючого природного відбору і асоційовані з когнітивними здібностями людини ".

Технології тривимірного аналізу контактів тільки почали з'являтися, це дуже трудомісткий (і моментами «езотеричний») аналіз, який, як і будь-який масив великих даних, має відчутну пропорцію «біологічного шуму». Тому будь-які дані витягнуті з них супроводжуються «можуть мати значення» і потребують підтвердження незалежними експериментальними методами.

Що ж зробили автори дослідження, після отримання свого масиву даних? Жодні нові гени вони не ідентифікували - вони взяли інформацію про вже відомі гени, важливі для розвитку людського мозку (що логічно - вони працюють з клітинами-попередницями кори мозку) і визначили, хто є їхніми сусідами в тривимірному просторі. Це «сусідство» потенційно може впливати на розвиток клітин, а може і не нести великого смислового і функціонального навантаження. Порівняйте список ваших друзів у фейсбуці, роль їх у вашому житті і ті лайки, які ви ставите - іноді є кореляція між роллю друзів і кількістю лайків, але далеко не завжди.

"Ми" нанесли "на карту контактів у хроматині ті поліморфізми, які були ідентифіковані до цього в повногеномних пошуках асоціацій (genome-wide association studies), особливо багато кандидатів у гени і шляхи, що збільшують ризик шизофренії. Вони включають транскрипційні фактори, що беруть участь в утворенні нейронів, і сигнальні молекули, що реагують на ацетилхолін ".

І тут з'являється згадка шизофренії. Хоча автори як і раніше роблять одне і те ж: беруть групу цікавих генів/ділянок (знову ж таки, знайдених до них), підставляють їх координати на свою тривимірну карту взаємодій і дивляться, хто ж є сусідами.

Що таке «поліморфізми, ідентифіковані до цього в повногеномному пошуку асоціацій»? Це знову ж таки великий масив даних: взяли Х осіб, які страждають на шизофренію, відсеквенували їх геном і подивилися, де є відмінності (поліморфізми) в їхньому геномі, якщо порівнювати з контрольною групою, яка не страждає на шизофренію. Логічно, що люди, які страждають на шизофренію, відрізнялися від контрольної групи не тільки наявністю шизофренії, а безліччю інших параметрів, проконтролювати які неможливо (батьки, дитинство, спосіб життя тощо). Також відомо, що в розвиток шизофренії вносять внесок досить багато факторів - як генетичних, так і соціальних (вплив навколишнього середовища). Тому всі відмінності, знайдені в ДНК, забезпечують далеко не 100% кореляцію між цим поліморфізмом і наявністю/відсутністю шизофренії, і в кращому випадку отримують статус «кандидати в гени, що збільшують ризик шизофренії».

Враховуючи, що тільки 1.5% геному людини кодують білки, дуже передбачувано, що більшість відмінностей буде в некодуючих областях геному і відповідно їх функція буде далека від очевидної. Значить підставляється абстрактний опис «регуляторна» функція. Логічно уявити, що ці «регуляторні» ділянки будуть керувати експресією генів, перебуваючи в безпосередній близькості від цих цілей-генів - що і перевірили автори дослідження за допомогою своєї тривимірної карти.

"Зміна геному в попередніх нейронів людини показала, що один з цих локусів регулює експресію FOXG1 гена. Це підкріплює докази його потенційної ролі як гена, що збільшує ризик шизофренії (its potential role as a schizophrenia risk gene) ".

І ось для одного локусу (місця в геномі, він же поліморфізм) вони вирішили відійти від описового підходу, а подивитися, чи працює їх передбачення. Якщо це місце в геномі дійсно впливає на експресію генів, то при його модифікації повинна змінитися експресія гена-сусіда по тривимірному простору. Так і сталося - змінилася еспресія регулятора транскрипції FOXG1. Ці дані вказують на те, що дійсно може бути зв'язок між цим поліморфізмом і розвиток клітин кори мозку. Однак аж ніяк не є прямим доказом його зв'язку з шизофренією: збільшення експресії гена, який впливає на розвиток нейронів, призведе до порушень розвитку кори мозку, але далеко не факт, що ці порушення будуть проявлятися у вигляді шизофренії.

«Ця робота створює платформу для розуміння ефектів некодуючих регуляторних елементів на розвиток людського мозку та еволюцію когнітивних здібностей, і висуває на перший план нові механізми, що лежать в основі нейропсихіатричних захворювань».

Це дійсно важлива і технічна складна робота, яка зачіпає фундаментальні питання - як відбувається розвиток, в даному випадку розвиток мозку. При всьому при цьому вона не показує те, що їй приписали ЗМІ. Наведемо приклади:

"Результати, отримані каліфорнійськими вченими, підтверджують думку, що гени відіграють важливу роль у виникненні шизофренії. Можливо, що їх вплив більш істотний, ніж вважалося раніше ". «Вчені знайшли нове генетичне коріння шизофренії». "Вчені відкрили" гени шизофренії "" Вчені виявили, що велика частина з ділянок ДНК, пов'язаних з хворобою, не кодує сама по собі інформацію про білки, як це роблять "звичайні" гени ". «Вчені провели дослідження, щоб зрозуміти причини виникнення хвороби і з'ясували, що гени відіграють значиму роль у виникненні шизофренії». «Дослідники вивчили тривимірну структуру ДНК незрілих нейронів кори головного мозку, щоб зрозуміти, чи впливають виявлені ними заміни на згортання хроматину, а також на функціонування різних генів».

P.S. Як довести, що це той самий «ген шизофренії» - в принципі також, як і для генів депресії, аутизму і будь-якого іншого складного неврологічного захворювання (ми описували приклад випадку з аутизмом тут). Коротко: знайти переконливий ген-кандидат (ну або некодуюча ділянка ДНК), змінити її у мишей і подивитися, чи стають миші шизофреніками. Все. Решта - це асоціації, кореляції та деталі механізмів, які важливі (або можуть бути важливі) для розвитку шизофренії. Оригінал тексту на порталі «Нейроновості»

Школа молодих нейронів

Ми вже писали, що по-перше, нейрони можуть відновлюватися в дорослому віці за рахунок ділення нервових стовбурових клітин, а, по-друге, зовнішні фактори на кшталт стресу і фізичної активності впливають на ефективність цього відновлення. Другий огляд закінчувався словами «і багато чого не зрозуміло, але було б дуже цікаво дізнатися». І ось, в останньому номері говориться, як «багате» навколишнє середовище допомагає регенерації нейронів, а саме - вбудові нових нейронів у вже існуючу нейронну мережу. У гіпокампі дорослого мозку існує пул нервових стовбурових клітин, які за певних обставин можуть ділитися і давати початок новому поколінню зубчастих гранулярних нейронів. Шлях від неспеціалізованої стовбурової клітини, здатної ділитися необмежену кількість разів, до спеціалізованої зубчастої гранулярної клітки включає п'ять стадій: ділення стовбурової клітини, спеціалізація і «дозрівання» дочірніх клітин, їх міграція, розвиток аксонів і дендритів у дорослого нейрона і, нарешті, утворення синапсів. Розвиток у дорослих йде дуже повільно - весь процес займає 2-3 місяці.

Остання стадія в дозріванні нових нейронів - утворення синапсів з сусідніми нейронами - найтриваліша (займає 4-6 тижнів). Логічно припустити (що і зробили дослідники з Університету Буенос-Айреса), що середовище, швидше за все, буде впливати на цю стадію, як найтриваліше і функціонально гнучке (існують дуже багато варіантів, де і як новим нейронам кооперуватися зі старими - де і як утворювати синапси).

Для початку дослідники занурили мишей на два дні в «збагачене» предметами середовище, тобто зробили з них «дослідників» простору. Як і очікувалося, у мишей активувалася зубчаста звивина гіпокампа. Цікаво, що якщо порівнювати з контрольною групою, то у мишей-дослідників нові нейрони в гіпокампі стали виглядати по-іншому: у них утворилися більш довгі дендритів і збільшилася їх кількість. Тобто, вони тепер зможуть більш швидко і ефективно вбудуватися в нейронну мережу.

Після цього дослідники пішли по стопах Шерлока Холмса - а що, якщо є спільники? Наприклад, утворення нових дендритів у юних нейронів може стимулюватися сигналами від «дідів» - вже зрілих, вбудованих нейронів. І дійсно, при стимуляції зрілих нейронів (і відсутності «збагаченого» середовища) у молодих нейронів дендритів теж ставало більше. При цьому дорослі гранулярні нейрони впливали на «виховання» молодих нервових клітин через посередників - інтернейрони (окремий підтип клітин у гіпокампі), що експресують парвальбумін.

Таким чином, виходить наступний ланцюжок з двох синапсів для прискореного прийняття нових нейронів в «клуб» зрілих зубчастих нейронів. При дослідженнях «багатого» середовища активується зубчаста звивина гіпокампа, в тому числі зрілі гранулярні нервові клітини. Вони, в свою чергу, активують інтернейрони, що виробляють парвальбумін, а ті починають «гальмувати» незрілі, щоб молодняк швидше ставав у стрій.

На жаль, автори не пишуть, скільки «підозрюваних» популяцій нейронів вони перебрали і протестували перед тим, як отримати таку елегантну відповідь - певно бачиться гостросюжетний серіал з пошуку винного з як мінімум кількома сезонами. Безсумнівно й інше - будь-який педагог погодиться з висновками нейробіологів: чим багатше середовище оточує малюка, тим швидше воно стає більш смішним і кмітливим.

Даша Овсяннікова, науковий оглядач порталу «Нейроновості»