Адресна антисмислова терапія загальмувала розвиток прионної хвороби у мишей

Американські вчені змогли за допомогою антисмислових олігонуклеотидів лікувати скрейпі - один з типів прионної інфекції - принаймні для мишей. Час життя після зараження у тварин, яким вводили такі олігонуклеотиди, зріс на 98 відсотків порівняно з контролем. Попередні спроби застосувати цей метод лікування не увінчалися великим успіхом, а нинішня відрізняється від них тим, що нуклеотиди вводили в місце ураження періодично великими дозами, а не безперервно маленькими. Наукова стаття опублікована в.

Прионні захворювання - одні з найбільш непередбачуваних і небезпечних для життя. Вони викликаються не клітинами інших організмів і навіть не вірусами, а молекулами неправильно згорнутих білків. Ці білки (як правило, мова про PrP^C) кодуються генами хворого організму, і їх правильно згорнуті форми важливі для його нормальної роботи (зокрема, прионоподібні білки можуть бути запорукою переведення інформації в довготривалу пам'ять). Найчастіше приони вражають тканину головного мозку, роблячи її схожою на губку (звідси термін «губчаста енцефалопатія»). Смертність від прионних хвороб - скрейпі (почесухи), куру, хвороби Крейтцфельда - Якоба - істотно перевищує 50 відсотків, а важкі форми практично не залишають хворим шансу на виживання.

Клінічно перевірених препаратів проти прионних захворювань не існує, але є припущення, як можна було б знизити вироблення мутантних прионних білків - за допомогою антисмислових олігонуклеотидів. Так називаються ланцюжки з декількох десятків нуклеотидів, комплементарні конкретної матричної РНК (мРНК). Вони здатні зв'язуватися з цією мРНК і тим самим заважати її трансляції - утворенню білка, який ця РНК кодує.

Антисмислові олігонуклеотиди вже пробували застосовувати проти скрейпі в моделі цього захворювання у мишей. Час до появи ознак хвороби у гризунів, яким вводили їх через день після ін'єкції приона, на 40 відсотків перевищував таке у мишей, яких не намагалися лікувати від прионної інфекції (а вона була). Однак у вчених були серйозні підозри, що в даному випадку антисмислові олігонуклеотиди зв'язуються не стільки з мРНК гена, який кодує відповідний прионний білок, а з самими молекулами цього білка. До того ж, чималий відсоток тварин гинув від ускладнень при постійному введенні нуклеотидів за допомогою осмотичного насоса.

Співробітники Національного інституту алергії та інфекційних захворювань та Інституту Броуда спробували інший спосіб введення антисмислових олігонуклеотидів - болюсний. Він припускає, що препарат доставляється не постійно потроху, а періодично досить великими порціями. Болюс мишам, які брали участь в експерименті, встановлювали всередині одного зі шлуночків мозку, і туди ж вводили приони. Гризунам діставався один з двох варіантів олігонуклеотиду: один діяв на другий інтрон в мРНК або її 3 "-нетранслируемую область. Болюс активували двічі: за два тижні до зараження скрейпі і через сім або 15 тижнів після інфікування.

Обидва антисмислових олігонуклеотиди збільшували термін життя заражених тварин і час, який проходив з моменту потрапляння в їх організм прионів до появи ознак хвороби. Вчені з Інституту Броуда і Національного інституту алергії проводили експерименти незалежно, і їх результати трохи різняться. Олігонуклеотид, який діє на 3 "-нетранслируемую область, подовжував час до появи симптомів скрейпі в середньому на 82 відсотки (250 днів проти 137) в дослідах Національного інституту алергії та інфекційних захворювань, і загальний термін життя у них був на 81 відсоток довше, ніж у контрольних тварин (259 днів проти 143).

В експериментах Інституту Броуда з тим же олігонуклеотидом тривалість життя гризунів збільшувалася на 61 відсоток (274 дні проти 170). Другий олігонуклеотид - той, який діє на інтрон мРНК подовжував життя інфікованих мишей на 98 відсотків (283 дні проти 143) порівняно з контролем у Національному інституті алергії, а в Інституті Броуда - на 76 відсотків (300 днів проти 170).

Один з інститутів додатково провів випробування антисмислових олігонуклеотидів у боротьбі з уже наявною інфекцією, але до появи її симптомів. В даному випадку їх вводили через 17 тижнів після ін'єкції прионів. Перший олігонуклеотид збільшив термін життя в середньому на 55 відсотків (244 дні проти 157), а другий, як не дивно, не надав значущого ефекту - хоча в попередній серії експериментів він діяв сильніше.

Автори зазначають: домогтися продовження життя у звичайних мишей, заражених збудником скрейпі, дуже важливо, оскільки прионні хвороби розвиваються у гризунів крайньої стрімко і не залишають тих, хто вижив. Крім того, є ймовірність, що ряд нейродегенеративних захворювань має прионну природу. Попередні відносно вдалі спроби знижувати рівень будь-якого білка в мозку у мишей за рахунок антисмислових олігонуклеотидів проводили або на трансгенних тварин, або на гризунах, у яких не розвинулися небезпечні для життя симптоми.

Прионні захворювання знаходять у нових видів тварин. Так, у 2018 році губчасту енцефалопатію зафіксували у верблюдів Алжиру, а двома роками раніше хронічна виснажлива хвороба, яку до того зустрічали тільки в Америці, виявили у самки північного оленя в Норвегії. Враховуючи, що обидві тварини важливі для сільського господарства країн, де вони мешкають, знайти засіб проти прионів досить актуально. Вже відомі прионні хвороби людини і худоби теж вимагають ефективних засобів терапії.