Ліки від алкоголізму стримали зростання ракових клітин

Ліки дисульфірам, які зазвичай призначають для лікування алкоголізму, допомагають стримати зростання ракових пухлин. Його метаболіт пригнічує деградацію внутрішньоклітинних білків шляхом інгібування ферменту p97. Про молекулярну дію препарату на ракові клітини повідомляють вчені з Чехії і ще чотирьох країн світу в роботі, опублікованій в журналі.

Механізм придушення зростання клітин раку ще не до кінця вивчений, але іноді вчені помічають протиракові ефекти у препаратів, які були розроблені зовсім для інших цілей. Дисульфірам (DSF) застосовується для лікування алкоголізму, але вчені вже повідомляли про його протиракову дію в доклінічних дослідженнях, а один з продуктів метаболізму DSF (DTC, діетилдитіокарбамат) вже використовували в клінічних випробуваннях як засіб від раку молочної залози. Щоб переконатися в ефективності DSF як засобу, здатного стримати зростання ракових клітин, і зрозуміти, як воно працює на молекулярному рівні, Джирі Бартек (Jiri Bartek) з Університету Палацького і його колеги з Чехії, Швеції, Швейцарії, США і Китаю провели ряд лабораторних досліджень.

Спершу вони провели епідеміологічний аналіз на базі даних данських загальнонаціональних демографічних і медичних реєстрів. Вчені відібрали пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які приймали DSF до постановки діагнозу, але потім припинили (колишні користувачі), тих, хто приймав DSF як до постановки діагнозу, так і після нього (постійні користувачі), і тих, кому взагалі не виписували DSF. Для всіх категорій розрахували коефіцієнт ризику смертності від раку.

Смертність від раку була вищою серед колишніх користувачів препарату, ніж серед пацієнтів, які не приймали DSF взагалі. Це очікувано, оскільки алкоголізм вважається фактором ризику. Також вчені помітили, що у постійних користувачів DSF летальних результатів, спровокованих раком, було менше за всіма випадками в сукупності, і окремо за випадками раку товстої кишки, передміхурової залози і молочної залози. Ця тенденція збереглася навіть серед пацієнтів, у яких вже розвинулися метастази.

Потім вчені вирішили підтвердити на мишах інформацію про те, що протиракові властивості DSF залежать від міді. Для цього мишам ввели ракові клітини, і розділили їх на групи з нормальною дієтою без добавок, друга група також отримувала глюконат міді (CuGlu), третьою в раціон додали DSF, а четверта отримувала і DSF, і глюконат міді. Вчені заміряли зміни розміру пухлини у відповідь на дієту.

Різні комбінації DSF і міді по-різному стримували темпи зростання пухлини, але кращі результати вчені виявили в групі DSF і DSF/CuGlu, де придушення склало 57 і 77 відсотків, відповідно. Різниця між цими групами також виявилася значущою (P = 0.0038).

Звідси вчені вивели гіпотезу, що DTC-мідний комплекс (CuET) є важливим компонентом у боротьбі з раком. За допомогою мас-спектроскопії вони виміряли вміст CuET у зразках тканин мишей і виявили велику кількість у зразках, узятих з пухлин, причому в групі DSF/CuGlu їх виявилося трохи більше, ніж у групі DSF. Подальші молекулярний аналіз дозволив встановити, що комплекс CuET пригнічує зростання пухлин, інгібуючи деградацію білка, яку провокує фермент p97. CuET інгібує p97, зв'язуючись з його «помічником» - білком NPL4.

Таким чином, вчені склали модель, за якою DSF пригнічує зростання ракових клітин. Згідно з цією моделлю, DSF розпадається до DTC-мідного комплексу, який накопичується в пухлинах, пов'язує NPL4 і перешкоджає дії ферменту p97. Автори вважають, що метаболіт, який вони виявили, є основним протираковим агентом, оскільки саме він посилюється при контакті з міддю. Ці результати підтверджують деякі наявні дані. Наприклад, вчені вже пропонували лікувати мієлому інгібуванням p97.

Це не перший випадок, коли протираковий ефект знайшли у ліків, призначених для лікування інших хвороб: його вже знаходили у диклофенака, і навіть знайшли в промисловій речовині, яка запобігає корозії. Крім того, вчені розробили універсальну протиракову вакцину, і успішно протестували її на трьох пацієнтах з меланомою.