Серцеві стимулятори позбавили печінку мишей від старих клітин

Міжнародна група вчених виявила ще одну групу речовин, які можуть працювати як сенолітики, тобто вбивати старі клітини в тканинах. Це серцеві глікозиди - препарати, які в малих дозах стимулюють скорочення серцевого м'яза, а у великих стають отрутою. Перевага новообзовенных сенолітиків у тому, що вони діють на різні типи старих клітин, а також можуть попередити виникнення пухлин. Роботу опубліковано в журналі.

Старіння супроводжується накопиченням у тканинах сенесцентних, або старих (хоча більш точний переклад був би «дряхлі») клітин. Вони не розмножуються, але й не вмирають, а також виділяють провоспальні речовини, які залучають до тканини імунні клітини. Все це згубно позначається на роботі окремих органів. Тому останнім часом відразу кілька наукових груп зайнялися пошуком сенолітиків - препаратів, які могли б очистити тканину від цих клітин.

Сенолітики зручно шукати серед готових медичних препаратів, про які вже відомо, в яких дозах і для яких тканин вони безпечні або токсичні. Тому, наприклад, багато хто з вже відомих сенолітиків - це протипухлинні ліки, наприклад, дазатиніб. Або, наприклад, речовини рослинного походження, які давно вивчають в інших контекстах - кверцетин, куркумін, фісетин.

Однак проблема з багатьма сенолітиками в тому, що вони вибірково діють тільки на деякі типи тканин. Тому їх можна використовувати для лікування конкретних хвороб, викликаних накопиченням старих клітин в окремих органах (наприклад, запалення суглобів), але для продовження життя в цілому вони можуть виявитися марними.

Ана Герреро (Ana Guerrero) з колегами з Англії та Німеччини перевірила 1280 фармакологічних препаратів на здатність знищувати сенесцентні клітини. Як мішень вони вибрали клітини з оверекспресією: це відомий онкоген, а його гіперактивність часто змушує клітку достроково зістаритися, щоб не перетворитися на пухлинну. Серед найбільш ефективних препаратів виявився уабаїн (він же строфантин) - алкалоїд з африканських рослин.

Щоб перевірити універсальність уабаїну, дослідники взяли ще одну модель старіння: вони обробляли клітини лягпозидом - це речовина, яка заважає клітці ремонтувати свою ДНК, в результаті чого вона накопичує пошкодження і старіє. І в цій ситуації уабаїн теж виявився ефективним - в живих залишилося лише близько 25 відсотків старих клітин.

Як саме уабаїн здійснює свою дію, зрозуміло не до кінця. Відомо, що, як і всі серцеві глікозиди, він блокує роботу Na/K-АТФази - ферменту, за допомогою якого клітина підтримує необхідні концентрації іонів всередині і зовні від мембрани. Вчені виявили, що в сенесцентних клітинах концентрації іонів спочатку відрізняються від здорових клітин, тому, ймовірно, перші менш стійкі до блокади ферменту.

Відомо, що видалення сенесцентних клітин з тканин сприятливо позначається на здоров'ї тварини в цілому. Тому дослідники перевірили, що відбувається з організмом літніх (2 роки) мишей, якщо їм регулярно вводити уабаїн у невеликих дозах. У порівнянні з контрольними мишами, у експериментальних тварин зникли деякі ознаки старіння: у крові підвищилася концентрація альбуміну і фосфатів, посилився м'язовий хват і вони стали довше утримуватися на обертовій планці - показник рухової активності і координації. У їхніх нирках, печінці і серці знизилася кількість сенесцентних клітин, а також імунних клітин - тобто сенолітик впорався не тільки з кількістю клітин, але і з наслідками їх активності.

Сенесцентні клітини і пухлинні клітини пов'язані складною мережею взаємодій. З одного боку, сенесцентні клітини викликають запалення, руйнування і перебудову тканини, що зручно пухлинним клітинам для розмноження. З іншого боку, пухлинні клітини створюють некомфортні умови для життя своїх сусідів по тканині, в результаті чого ті старіють. Коли ми намагаємося боротися з пухлиною за допомогою радіо- або хіміотерапії, «мирні» жителі тканини теж відчувають стрес і старіють - чим допомагають вижити раковим клітинам.

Тому автори роботи запропонували свою двоступеневу модель боротьби з раком: спочатку курс хіміотерапії, який викликає старіння клітин, в тому числі і пухлинних, а потім «удар» уабаїном, який вичищає сенесцентні клітини з тканини. Свій метод вони випробували на культурі клітин раку кишечника, грудей і меланоми - в живих залишилися близько 10 відсотків клітин.

Таким чином, сенолітики виявляються потенційно багатофункціональними ліками. З одного боку, вони можуть впоратися з порушенням роботи окремих тканин, з іншого - поліпшити стан організму в цілому, з третього - допомогти не тільки боротися з раком, але ще й попередити його - оскільки діють на клітини, які стали сенесцентними через оверекспресії онкогенів.

Незважаючи на складні і не до кінця ясні механізми дії, сенолітики дуже швидко рухаються з лабораторії в клініку. У 2016 році з'явилися серйозні підстави вважати, що вони можуть поліпшити здоров'я і продовжити життя лабораторним тваринам, і всього через три роки ми бачимо підсумки клінічних випробувань, згідно з якими вони знищують сенесцентні клітини і в організмі пацієнтів, які страждають різноманітними віковими хворобами.