Нові антидепресанти: швидкі та безпечні?

Вчені Рокфеллерівського університету вперше підібралися до розуміння механізму роботи антидепресантів класу СІОЗС. Їх результати, опубліковані минулого тижня в журналі Neuron, можливо, дозволять розробити нові препарати - які будуть працювати не тільки безпечніше, але і швидше.

За останні 30 років такі препарати як флуоксетин або сертралін - всесвітньо відомі селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС) - дозволили мільйонам людей позбутися тяжкого тягаря депресії і зажити повноцінним життям.

Антидепресанти класу СІОЗС допускають більшу кількість нервових клітин до серотоніну, речовини, що допомагає мозку регулювати певні емоційні стани. Досі вчені точно не знали, як працює такий препарат, відновлюючи «хімію» мозку, і тому не розуміли, яким чином його можна поліпшити.

Лучіан Медріан (Lucian Medrihan), науковий співробітник лабораторії Пола Грінгарда (нобелівського лауреата в галузі нейробіології), провідний фахівець дослідження, пояснив, у чому головний недолік сучасних антидепресантів. Приймаючи їх, більшість людей відчуває відчутний позитивний ефект лише через значний час терапії. При цьому дані препарати можуть викликати широкий спектр побічних ефектів - включаючи нудоту, запаморочення, набір ваги тощо. д.

Головна ідея СІОЗС в цілому зрозуміла вченим. Коли нейрон вивільняє серотонін, він, як правило, захоплює надлишкову кількість нейромедіатора, не даючи йому затримуватися там, де зустрічаються 2 нейрони. Препарати втручаються в цей процес, суттєво продовжуючи дію сигналу, збільшуючи кількість серотоніну в синаптичній щілині.

Що відбувається далі, вчені розуміють недостатньо добре. Це пов'язано зі складністю пристрою нашого мозку. Так, ми не знаємо, як нейрон відреагує на нейромедіатор, зазначив Йотам Саги (Yotam Sagi), головний науковий співробітник лабораторії. Існує 14 типів серотонінових рецепторів - вони представлені в різних комбінаціях в різних нейронах. Це і є головною перешкодою.

Медріан і Саги вирішили вивчити перші кроки дії антидепресанта на молекулярному рівні. Звузивши область дослідження, вони зосередилися на зубчастій звивині і на нейронах, які викидають холецистокінін (на них, очевидно, впливає дія антидепресантів).

За допомогою спеціальної техніки (translating ribosome affinity purification), розробленої в Рокфеллерівському університеті Натаніелем Хайнцом і Грінгардом, Саги зміг ідентифікувати серотонінові рецептори на нейронах, що містять холецистокінін. За його словами, виявилося 2 типи рецепторів: 1-ий, названий 5-HT2A, відповідає за тривалий ефект від СІОЗС; інший же, HT1B, опосередковує їх активацію.

Далі, Медріан провів серію складних експериментів, щоб подивитися, чи можливо відтворити реакцію на СІОЗС у мишей за допомогою маніпуляцій з нейронами холецистокініну. Він блокував активність даних клітин за допомогою хемогенетики (техніки, що дозволяє «вмикати» і «вимикати» нейрони за бажанням) і помістив крихітні електродні панелі всередину мозку миші. Після цього він почав відстежувати збудження інших нейронів у зубчастій звивині.

Результати були такими: коли мишачі нейрони, що містять холецистокінін, блокувалися, збуджувалися ті самі нейронні шляхи, що опосередковували реакцію на СІОЗС. Впливаючи на дані клітини, вчені, очевидно, відтворили більш швидку, схожу на дію флуоксетину реакцію - без використання самого препарату.

Вчені також провели поведінкові експерименти. Вони помістили мишу в басейн і почали відстежувати її «плавальні моделі». Виявилося, що, коли на короткий час її нейрони холецистокініна заспокоювалися, вона пливла з особливим ентузіазмом - так зазвичай пливли миші, які отримували флуоксетин.

Пол Грінгард підкреслив особливу значимість дослідження. За його словами, дуже важливо було визначити - серед міріад нейронів - ті, на які впливають антидепресанти. Грінгард також зазначив, що майбутня фармакологічна терапія, очевидно, буде менш довготривалою; вона також повинна викликати менше побічних ефектів.

З текстом дослідження можна ознайомитися за посиланням.