Мутації в мітохондріях викликали поломки в клітинному ядрі і передчасне старіння мишей

Фінські біологи виявили справжню причину старіння мишей-мутаторів, у яких ДНК в мітохондріях мутують швидше звичайного. Виявилося, що справа не в самих мітохондріях, а в тому, що для лагодження мутацій вони забирають собі більшу частину нуклеотидів. Коли нуклеотидів у ядрі не вистачає, клітини не можуть ділитися, і це призводить до дострокового старіння тварин. Роботу опубліковано в журналі.

Мітохондріальна теорія старіння з'явилася 1966 року. Згідно з нею, одна з основних причин старіння - вільні радикали, які викликають мутації в мітохондріальній ДНК. Вважається, що в результаті накопичення цих мутацій мітохондрії перестають повноцінно працювати, клітинам не вистачає енергії на життєво необхідні процеси і це призводить до старіння - спочатку клітин, а потім організму в цілому.

Щоб змоделювати цю ситуацію, вчені вивели особливу лінію мишей - їх назвали мутаторами, оскільки у них мітохондріальні мутації з'являються частіше, ніж зазвичай. Це пов'язано з дефектом полімерази - ферменту, який копіює ДНК у мітохондріях. Всі полімерази з тією чи іншою частотою помиляються - підставляють невірний нуклеотид в споруджуваний ланцюг. Однак більшість вміє вчасно виявити і виправити свої помилки. У мутаторних мишей полімераза дефектна, і її помилки залишаються в ДНК мітохондрій у вигляді мутацій.

Коли дослідники почали працювати з мутаторами, вони виявили, що ті передчасно старіють. Водночас у людей з мутаціями, які знижують ефективність роботи мітохондрій, прискореного старіння не спостерігається. Це означає, що мутації в мітохондріальній ДНК впливають не тільки на ефективність роботи цих органелл, а й на якісь інші процеси старіння.

Ріікка Хамалайнен (Riikka Hämäläinen) з колегами з Університету Східної Фінляндії припустили, що мітохондріальні та ядерні мутації якось пов'язані один з одним - судячи з того, що у мишей, які страждають накопиченням тих чи інших, розвиваються схожі симптоми. Щоб розібратися в цій ситуації, вони працювали з культурою індукованих плюрипотентних стовбурових клітин (тобто дорослих клітин, які перетворили на зародкові) мутаторних мишей і порівнювали її з культурою здорових клітин.

Вчені підрахували співвідношення клітин на різних стадіях клітинного циклу і виявили, що мутаторні стовбурові клітини частіше, ніж звичайні, знаходяться у фазі підготовки до поділу або самого початку поділу. Дослідники припустили, що клітини чомусь «застрягають» на початку розмноження і не можуть його закінчити.

Вчені пофарбували стовбурові клітини, щоб розглянути пошкодження ДНК, і побачили, що маркерів двунітевих розривів в мутаторних клітинах накопичилося більше. Крім того, в них була підвищена експресія ферментів, які відповідають за лагодження пошкоджень. Таким чином, на тлі мітохондріальних мутацій ДНК в ядрі теж накопичила помилки.

Дослідники припустили, що проблеми з поділом клітин можуть виникати через брак нуклеотидів - будівельного матеріалу для ДНК. Вони виміряли їх концентрацію в клітинах і виявили, що в ядрі їх дійсно мало, зате в мітохондріях - багато. Додавання нуклеотидів ззовні мутаторні клітини не врятувало: мітохондрії забирають собі більшу частину.

Щоб повернути стовбуровим клітинам здатність ділитися, вчені вирішили заблокувати копіювання мітохондріальної ДНК. Вони змусили клітини експортувати білок Tfam, який працює як пакувальник мітохондріальної ДНК і робить її недоступною для інших ферментів. У присутності Tfam двунітевих розривів у ядрі стовбурових клітин стало менше.

На підставі своїх даних дослідники відтворили наступний ланцюг подій у мутаторних клітинах: полімераза помиляється, в ДНК мітохондрій накопичуються поломки, білки репарації вимагають для роботи більше нуклеотидів, в цитоплазмі і ядрі концентрація нуклеотидів падає, клітина не може завершити поділ, і в ядерній ДНК теж накопичуються мутації. Таким чином вчені пропонують пов'язати старіння мітохондрій зі старінням ядерної ДНК.

Нещодавно інші дослідники виявили, що для того, щоб мутаторні миші накопичували менше мітохондріальних мутацій, достатньо поставити їм у клітини колесо для добровільних вправ.