Неканонічний шлях NF-kB допоміг CAR-T клітинам вижити

Порівнявши CART-клітини з різними конструкціями рецепторів - CD28 або 4-1BB молекулами - американські дослідники з'ясували, що другі мають більше шансів на те, щоб прижитися у пацієнта. Їх активація відбувається дещо інакше, і в результаті вони накопичують менше пре-апоптичного білка Bim, який регулює виживаність і розмноження клітин. Роботу опубліковано в журналі.

Терапія CAR-T клітинами дуже перспективна і показує хороші результати для цілого ряду захворювань, але має проблеми, вирішення яких допоможе розширити застосовність цієї технології і поліпшити її ефективність. Один з параметрів, який вимагає оптимізації, це приживлюваність CAR-T клітин: чим вона вища, тим ефективніша їхня боротьба з раком. На прикладі раку крові видно, що кількість регресій після лікування безпосередньо пов'язана з тим наскільки успішно пересаджені клітини змогли розмножитися.

Бенджамін Філіпсон (Benjamin I. Philipson) з Університету Пенсільванії та його колеги розібралися, чому по-різному сконструйовані CART-клітини зберігаються в організмі пацієнта різний час. Хімірні рецептори складаються з розташованого зовні Т-клітини шматка антитіла і поєднаного з ним внутрішньоклітинного домену. Останній зібраний з деталей звичайного Т-клітинного рецептора і доповнений підсилюючими молекулами CD28 або 4-1BB.

За останні пару років накопичилися відомості, що приживлюваність CART-клітин залежить, зокрема, від того, який саме підсилювач буде використаний. Нове дослідження це підтвердило: при моделюванні лікування лейкемії ex vivo клітини з 4-1BB довше жили і краще розмножувалися.

На думку авторів статті, причина цього криється в тому, що за допомогою CD28 і 4-1BB включаються альтернативні сигнальні шляхи NF-kB. Транскрипційний фактор NF-kB відіграє ключову роль у передачі сигналу від Т-клітинного рецептора та активації імунної клітини. Є два варіанти цього шляху, - канонічний і неканонічний, і вони з'ясували, що у випадку з 4-1BB запускається якраз другий, пов'язаний - судячи з робіт на мишах - з кращою виживаністю CART-клітин.

Для мієломи і звичайних Т-клітин показано, що неканонічний шлях NF-kB (ncNF-kB) допомагає клітинам виживати, гальмуючи синтез пре-апоптичного білка Bim. Порівняння кількості цього білка у звичайних 4-1BB CART-клітин і у клітин зі зламаним ncNF-kB, показало, що це справедливо і для них. При цьому поломка ncNF-kB в CD28 клітинах ніяк не впливала на кількість білка Bim. Таким чином вони показали, що краща виживаність 4-1BB CART-клітин пов'язана з активацією ncNF-kB і зниженням рівня білка Bim.

Крім цього, терапія, заснована на застосуванні CAR-T клітин потребує і оптимізації інших параметрів. Так, ми нещодавно розповідали про технологію «спляча красуня», яка дозволить в майбутньому зробити процес трансформації T-клітин акуратнішим і ефективнішим.