Генетичне втручання продовжило життя дуже старим хробакам

Дослідникам старіння в експерименті з нематодами вдалося продовжити термін їхнього життя вдвічі. Це не рекордне значення саме по собі, але важливо те, що вчені подіяли на організм хробаків в самому кінці їх життя, коли істотна частина популяції вже померла. Метод, яким вони користувалися, поки неможливо перенести на людей, але сам факт їх успіху означає, що технології продовження життя можуть виявитися ефективними і у старих організмів. Дослідження опубліковано в журналі.

Нематода - одна з найбільш вивчених з точки зору геронтології (і не тільки) тварин. Ген - один з найбільш вивчених в геномі, тому що мутації в ньому збільшують термін життя хробаків вдвічі. Цей ген (точніше, його гомологи) є і у людини: у нашому організмі від сталися гени інсуліну і рецептора до інсуліноподібного фактору зростання-1. І сьогодні відомо, що мутації в цих генах впливають і на життя ссавців: миші з мутантним ИФР-1 живуть довше звичайних, і у людей-довгожителів теж іноді знаходять варіанти цього гена.

Виходячи з цих даних, можна було б сподіватися, що рецепт продовження життя знайдено: достатньо відключити роботу якогось з цих генів або інших білків з того ж сигнального шляху. Однак експерименти на тих же нематодах показують, що з цим є проблема. Якщо мутація серйозно порушує роботу, деякі тварини зупиняються на ранніх стадіях личиночного розвитку (переходять у стан так званої дауерівської личинки) і не виростають у дорослих хробаків. Менш сильні мутації теж позначаються на якості життя нематод: навіть ті особини, що пройшли через личиночні стадії, виходять менше розміром і менш плодовитими, ніж зазвичай.

Цьому є пояснення: сигнальні шляхи, пов'язані з, реагують на надходження енергії в організм і запускають процеси зростання і розвитку. На клітинному рівні - це синтез білка і ділення, на рівні організму - розвиток статевих органів і статеве дозрівання. Якщо ці процеси пригальмувати, то нематода (і, ймовірно, людина теж) дійсно може прожити довше - оскільки розмноження не буде відтягувати на себе ресурси організму - але якість цього життя і фертильність неминуче постраждають.

Тому група дослідників під керівництвом Колліна Івальда (Collin Ewald) з Інституту трансляційної медицини в Цюріху шукає спосіб втрутитися в роботу цих сигнальних шляхів вже після того, як особина сформувалася і встигла розмножитися. Питання тільки в тому, чи можливо вплинути на термін життя організму, якщо почати робити це так пізно.

Раніше вчені пробували підібратися до за допомогою РНК-інтерференції - цей метод руйнує РНК, яка будується з гена. Однак такий підхід виявився ненадійним: він не продовжував життя так само, як і мутації в гені, а ще не працював у дорослих особин. Цього разу дослідники спробували новий метод. Вони вбудували в ген послідовність, кодуючу дегрон - це мітка, запозичена у білків рослини арабідопсис, яка сигналізує внутрішньоклітинним ферментам про те, що цей білок треба зруйнувати. Але працює вона тільки в присутності рослинного ж гормону ауксіна.

Таким чином, вводячи в організм нематоди ауксин, вчені змогли відключати роботу білка DAF-2 - в клітинах його ставало приблизно на 40 відсотків менше. Це відповідає ефекту від не найсильнішої мутації, яка не повністю руйнує роботу гена. Схожий ефект ауксин надав і на фізіологію нематод: вони зупинялися в розвитку і всі переходили в стан дауерівських личинок - але тільки в стресових для хробаків умовах, при температурі в 25 градусів. Точно так само діють і слабкі мутації, а ось повна блокада гена закінчується утворенням дауерівських личинок вже при 15 градусах.

Потім дослідники перевірили, що відбувається, якщо подіяти ауксином на дорослих нематод, які вже закінчили свій розвиток. Виявилося, що їхнє життя дійсно стає довшим - на 70-135 відсотків.

Для того щоб отримати цей ефект, виявилося достатньо подіяти на деякі ключові тканини. Коли автори роботи ввели ауксинову систему регуляції вибірково в нервову тканину або кишківник, то виявили, що продовження життя цих тканин впливає і на термін життя організму - нематоди протрималися в середньому до 50 днів проти звичайних 30.

Нарешті, вчені випробували свій метод на літніх хробаках - тих, у кого вже закінчився період розмноження (старше 8 днів). Коли ауксин додали в живильне середовище 10- і 12-денним нематодам, їхнє життя подовжилося на 48-72 і 49-57 відсотків відповідно. Але навіть в експерименті з дуже старими тваринами, віком у 21 і 25 днів - до цього моменту три чверті популяції вже не доживає навіть в лабораторних умовах - підживлення ауксином дозволило нематодам прожити ще 43 дні.

Таким чином автори роботи продемонстрували, що втручання в роботу сигнального шляху може продовжити життя організму навіть у самому його кінці. І хоча безпосередньо на людину цей метод спроектувати навряд чи вийде - для цього потрібно було б її генетично модифікувати - це означає, що втручання в роботу інсулінового шляху можуть виявитися дуже ефективними навіть у літньому віці.

Проте дослідники не ставили своєю метою омолодити нематод - тільки продовжити термін їхнього життя. А про те, як геронтологи збираються домагатися саме омолодження людини, читайте в нашому тексті «Плани на старість».