Рідкісна мутація врятувала колумбійку від спадкової хвороби Альцгеймера

Вчені описали випадок пацієнтки, яка виявилася стійкою до сімейної хвороби Альцгеймера. В її геномі виявили відразу дві мутації: одна прискорює настання хвороби, а друга його відкладає. Завдяки такому поєднанню слабкі когнітивні порушення розвинулися у пацієнтки на тридцять років пізніше, ніж у інших носіїв тільки першої мутації. Роботу опубліковано в журналі.

Причини виникнення хвороби Альцгеймера досі невідомі. Точніше, факторів, які впливають на її розвиток, так багато, що їх складно об'єднати в єдиний причинно-наслідковий ланцюг. Один з цих факторів - генетичний. Відома низка генетичних варіантів, які прискорюють настання хвороби. Наприклад, мутація Е280А в гені (пресенилін) пов'язана з сімейною хворобою Альцгеймера. Вона наслідується за аутосомно-домінантним типом, тобто однієї мутантної копії гена достатньо, щоб проявився ефект: перші симптоми хвороби у вигляді слабких когнітивних порушень виникають в середньому в 44 роки, а до 49 років у таких хворих розвивається деменція.

Джозеф Арболеда-Веласкес (Joseph Arboleda-Velasquez) з Гарвардської медичної школи разом з колегами з Колумбії, Швеції, Великобританії і США досліджували 1200 колумбійців-носіїв цієї мутації. У надії знайти ключ до механізмів, які дозволять перемогти хворобу Альцгеймера, вчені шукали тих, у кого вона проявляється слабкіше.

Дослідники знайшли жінку, яка зберігала тверезість розуму в сімдесят з гаком років - на три десятки років довше, ніж очікувалося. Знайомі описували пацієнтку як повністю здорову, але автори роботи все ж виявили у неї ознаки м'яких порушень. З'ясувати, наскільки давно ці порушення виникли, вченим не вдалося, оскільки медичних відомостей про це немає, а оцінки родичів і знайомих у таких питаннях не дадуть достовірної інформації. Тому неможливо сказати, на якому етапі у пацієнтки зупинився розвиток хвороби - самі порушення виникли пізніше або просто не стали прогресувати - проте деменцією в свої роки вона не страждала.

У хвороби Альцгеймера є дві молекулярні ознаки: накопичення агрегатів бета-амілоїда і білка тау. Дослідники вивчили мозок пацієнтки за допомогою позитронної емісійної томографії і виявили, що бета-амілоїда в її мозку було істотно більше, ніж у інших носіїв тієї ж мутації Е280А. Зате тау-білка виявилося набагато менше. Тому автори роботи припустили, що стійкість жінки до нейродегенерації пов'язана з якимось механізмом, який відповідає за агрегацію тау.

Секвенування генома пацієнтки показало, що, крім хвороба мутації, яка «прискорює», вона є носієм двох копій «захисної» мутації, яка названа на честь міста Крайстчерч у Новій Зеландії, у жителів якого її вперше виявили. Ця мутація зачіпає ген, який відповідає за білки, пов'язані з транспортом жирів по крові. Вважається, що алель найбільш «ризикована» для хвороби Альцгеймера, алель - «найбезпечніша», а алель - «проміжна», найпоширеніша, і саме в ньому виникає мутація. Однак інших гомозігот з мутації автори роботи не виявили, тому поки складно зробити однозначний висновок про те, чи ця мутація викликала стійкість до нейродегенерації.

Щоб перевірити, як білок АРЄ пов'язаний з агрегацією бета-амілоїда, дослідники провели експерименти. Вони виявили, що APOECh викликає менш сильну агрегацію, ніж АРОЕ3. Це означає, що не будь у пацієнтки «захисної» мутації в її мозку могло б накопичитися ще більше бета-амілоїдних бляшок.

Вчені припустили, що APOECh захищає нервові клітини від агрегації тау. Відомо, що білки АРЄ зв'язуються з рецепторами на поверхні клітин і змушують їх поглинати тау ззовні, що посилює внутрішньоклітинну агрегацію. Дослідники виявили, що АРОЕ4 пов'язується з цими рецепторами сильніше, ніж всі інші алельні варіанти, а APOECh, навпаки, слабший за всіх. Саме цим автори роботи пропонують пояснювати стійкість своєї пацієнтки до хвороби Альцгеймера: незважаючи на утворення великої кількості бета-амілоїда, клітини не поглинали тау і тому не вмирали.

Автори роботи запропонували свій спосіб відтворити цей ефект: вони синтезували антитіла, що налипали на ту ділянку АРЄ, яка зв'язується з нервовими клітинами. У присутності антитіл білки АРЄ взаємодіяли з рецепторами набагато гірше. Цей механізм вчені назвали ще одним можливим напрямком у пошуку ліків для боротьби з хворобою Альцгеймера.

Раніше дослідники вже виявили мутацію, яка надає білкам хвороби Альцгеймера приооноподібні властивості і сприяє їх агрегації. Вони також з'ясували, що мутації, пов'язані з хворобою, можна редагувати у тварин за допомогою системи CRISPR/Cas9, а також, що здоровий спосіб життя може компенсувати генетичні ризики розвитку хвороби.