Хворобу Гантінгтона запропонували лікувати за допомогою аутофагії

Вчені запропонували новий метод для боротьби з хворобою Гантінгтона. Вони знайшли кілька молекул, які зв'язуються одночасно з мутантним білком хантингтином і білками в складі аутофагосом, таким чином направляючи білок на розщеплення. Ці речовини показали свою ефективність на клітинах, мухах і мишах, забороняючи утворення грудок мутантного білка і знижуючи симптоми хвороби. Дослідження опубліковано в журналі.

Хвороба Гантінгтона відноситься до моногенних захворювань, і її причина давно відома. Всьому виною білок хантінгтін, а точніше - повтори, які накопичуються в його гені, в самому кінці. В результаті ген хантінгтіна в кожному поколінні подовжується. Клітини пацієнтів виробляють білок з аномально довгим «хвостом» з амінокислоти глутаміну. Мутантні білки утворюють агрегати, які викликають загибель нервових клітин, тому, як і інші нейродегенеративні захворювання, хвороба Хантінгтона поки невиліковна.

Чжаоян Лі (Zhaoyang Li) з Університету Фудан в Шанхаї разом з колегами зайнялися пошуком речовин, які могли б змусити клітини руйнувати мутантний білок. Вони припустили, що можна для цієї мети використовувати аутофагію - механізм клітинного самопоїдання, в ході якої клітина оточує зіпсовані білки або навіть цілі органели мембраною і розщеплює на мономери.

Щоб змусити клітку перетравлювати хантингтін, необхідно його доставити в аутофагосому - мембранний бульбашку з травними ферментами. Тому дослідники зайнялися пошуком речовин, які одночасно зв'язувалися б з мутантним білком (але не зі здоровою його версією) і з білком LC3, який входить до складу мембрани аутофагосоми.

Перевіривши 3375 речовин, серед яких були як схвалені до застосування ліки, так і компоненти лікарських рослин, вчені виділили дві молекули, які добре зв'язувалися з обома білками: 10O5 і 8F20. У структурі цих речовин знайшлися загальні ділянки, тому дослідники знайшли ще два сполуки схожої структури (AN-1 і AN-2), які теж пов'язували і хантінгтін, і LC3.

Всі ці молекули знизили кількість мутантного хантінгтину в клітинах миші на 30-40 відсотків. Автори роботи підтвердили, що білок зникає саме за допомогою аутофагії: коли цей процес заблокували, ефекти від дії речовин на клітини зійшли нанівець. Потім дослідники перевірили, що всі чотири речовини знижують накопичення хантінгтіну в нейронах дрозофіли, а три з них (крім 8F20) - ще й у нейронах хворих мишей. Крім того, коли препарати ввели 10-місячним хворим мишам, у них стали м'якшими симптоми нейродегенерації: в тестах на утримання на колесі або на силу захоплення експериментальні тварини наздогнали контрольну групу здорових мишей.

Оскільки кількість здорового хантингтину в клітинах не змінювалася, дослідники зробили висновок, що речовини пов'язуються саме з глутаміновим «хвостом» білка. І припустили, що цей механізм може бути ефективний і проти інших білків з таким же «хвостом». Тоді вони перевірили дію речовин на клітини пацієнтів зі спинномозковою атаксією третього типу, яка теж характеризується накопиченням мутантного білка з зайвими глутаміновими залишками, а також на клітини з зеленим флуоресцентним білком, який теж ніс глутаміновий «хвіст». У всіх цих випадках кількість «хвостатих» білків у клітинах знизилася.

Вплив виявлених речовин на організм людини ще належить оцінити. Тим не менш, автори роботи відзначають, що їх дані демонструють важливий принцип, який можна використовувати для пошуках ліків від різних захворювань, пов'язаних з накопиченням мутантних білків.

Раніше з хворобою Гентінгтона вже намагалися впоратися за допомогою антисмислової терапії: в організм вводять послідовність нуклеотидів, яка «прилипає» до мРНК мутантного білка і блокує його виробництво в клітці. Поки цей метод випробуваний тільки на мишах і мавпах.