У Крина бактерії, що викликає хворобу, знайшли слабке місце

Вчені з'ясували, що зухвала хвороба Крона інвазивна кишкова паличка виділяє пропіонат, який викликає хронічне запалення. Якщо позбавити бактерію субстрату, з якого вона отримує пропіонат, то поводиться менш агресивно і не призводить до запалення в мишачих моделях. Автори роботи, опублікованої в, сподіваються, що їх дослідження допоможе у створенні терапії проти хвороби Крона.

Хвороба Крона - хронічне запальне захворювання шлунково-кишкового тракту, для якого не існує специфічної терапії. Серед симптомів відзначають тривалу діарею, болі в животі, втрату маси тіла. Розвиток хвороби вчені пов'язують з характерними змінами в мікробіомі, точніше, з інвазивним поширенням кишкової палички У нормі - симбіотична бактерія, у пацієнтів з хворобою Крона впроваджується в стінки шлунково-кишкового тракту, чіпляючись ворсинками за його епітеліальні клітини.

Дослідники підозрюють, що інвазивна навчилася отримувати необхідні їй речовини з тих сполук, які не використовуються іншими видами, що входять в мікробіом. До таких сполук відносять, наприклад, «відрізаний» ферментами від фосфоліпідів слизовий етаноламін, або цукор фукозу, або 1,2-пропандіол - продукт бродіння фукози. В умовах хронічного запалення вміння використовувати альтернативні джерела вуглецю для клітинного дихання виграшно для бактерій: наприклад, відомо, що 1,2-пропандіолом харчуються бактерії роду, що викликають гастроентерит. У сальмонел за використання 1,2-пропандіолу відповідають гени групи, і ген кодує більшу частину дегідратази, ферменту, який перетворює спирт на пропіональдегід, а пропіональдегід, у свою чергу, перетворюється на пропіонат. В інвазивних також знаходять ген, і ці ж кишкові палички частіше виживають у макрофагах, тобто краще чинять опір атакам імунної системи людини.

Вчені з Корнеллського університету в попередній роботі показали, що інвазивна кишкова паличка підсилює Т-клітинну відповідь імунітету, викликаючи запалення. У новій статті автори під керівництвом Ренді Лонгмана (Randy S. Longman) пояснили, як саме використання 1,2-пропандіолу як джерела вуглецю допомагає активно впроваджуватися в стінки кишечника і сприяє розвитку запалення.

Спочатку вчені показали, що ген у десять разів частіше зустрічається у бактерій роду, отриманих від пацієнтів з хворобою Крона, ніж у людей з виразковим колітом або здорових. Потім дослідники перевірили, наскільки пропандіол-дегідратаза (PduC) необхідна для запуску запалення кишківника. Для цього автори роботи створили кишкову паличку, в якій функція дегідратази була порушена, і пропіонат не виділявся. Кишківник мишей з двох груп колонізували або такими, або звичайними з функціональним ферментом, а потім вводили додаткові Т-клітини. Миші, яким дісталися кишкові палички з неправильною дегідратазою, менше втрачали вагу і в цілому показували кращу виживаність. Таким чином, дія пропандіол-дегідратази необхідна для інвазії і відповідної відповіді Т-клітин, яка веде до коліту.

Також автори роботи визначили, що бактерії з геном провокують за допомогою пропіонату, що виробляється, змушують фагоцити посилено виділяти інтерлейкін 1 бета (IL1^), сигнальну молекулу-цитокін, що і веде до запальної відповіді імунної системи.

Отримані результати давали вченим припустити, що поширення інвазивної можна регулювати, керуючи доступними їй субстратами. Точніше, якщо обмежити доступ до фукози, цукру, продуктом бродіння якого і є 1,2-пропандіол. Оскільки фукоза - одне з сполук на поверхні клітин слизової кишечника, щоб перевірити дію такого підходу на практиці, мишам разом з інвазивною кишковою паличкою вводили молекулу-інгібітор фукозилювання (реакції приєднання фукози в слизовій). У мишей знизився вміст пропіонату в кишечнику і сповільнилася втрата ваги, незважаючи на те, що як і раніше добре колонізувала кишечник. Аналіз тканин також показав зниження інтенсивності імунної відповіді.

Автори дослідження сподіваються, що проведене дослідження наближає до розуміння механізму розвитку хвороби Крона, і що запропонований ними спосіб позбавляти кишкову паличку фукози поверне рівновагу в мікробіом пацієнтів.

Люди з хронічними запальними захворюваннями кишечника, в тому числі хворобою Крона, мають підвищений ризик розвитку колоректального раку. Вчені шукають способи запобігти розвитку таких наслідків: хтось пропонує знижувати інтенсивність запалення, а хтось вже тестує вакцину проти колоректального раку на людях.