Видалення зістарілих клітин звернуло ознаки старіння у мишей

Модифікований натуральний білок, синтезований нідерландськими, австрійськими та американськими вченими, усунув токсичні ефекти хіміотерапії та фізіологічні ознаки старіння у мишей шляхом прицільного видалення зістарілих клітин. Результати роботи опубліковані в журналі.

Реплікативне старіння клітин, або сенесценція - це стан, при якому клітини з накопиченими пошкодженнями ДНК і виснаженням механізмів її відновлення перестають ділитися. Воно служить природним механізмом захисту від розвитку раку, але переводить клітинний метаболізм на синтез речовин, що активують запальні реакції та оксидативний стрес (пошкодження клітинних структур активними формами кисню). Клітина може перебувати в такому стані тривалий час, не піддаючись апоптозу (запрограмованої загибелі). Накопичення зістарілих, або сенесцентних клітин призводить до вікових змін тканин і всього організму.

У пошуках клітинних механізмів, що оберігають сенесцентні клітини від апоптозу, співробітники Університету Еразма, Медичного університету Граца і Баковського дослідницького інституту старіння проаналізували транскриптом нормальних і штучно зістарених радіацією людських фібробластів.

Виявилося, що в клітинах активовані відповідають за апоптоз гени, проте їх дії перешкоджає фактор транскрипції FOXO4. Придушення експресії цього фактору синтетичної РНК різко знижувало життєздатність таких клітин. Подальші експерименти показали, що FOXO4 накопичується в області стійко пошкоджених ділянок ДНК (DNA-SCARS) поруч з найважливішим протипухлинним білком р53, що регулює апоптоз, і може взаємодіяти з цим білком, перешкоджаючи загибелі сенесцентної клітини.

Щоб з'ясувати роль цієї взаємодії, вчені синтезували FOXO4 з модифікованою ділянкою зв'язування з р53. Отриманий білок FOXO4-DRI перешкоджав взаємодії FOXO4 з р53. Підвищивши ліпофільність FOXO4-DRI для полегшення його проникнення в клітку, дослідники ввели його в культуру зістарених фібробластів і переконалися, що ця речовина забезпечує вихід р53 з ядра і стимулює апоптоз.

Після цього FOXO4-DRI випробували на мишах з трьома моделями старіння: викликаного хіміотерапевтичним препаратом доксорубіцином, прискореного генетичною модифікацією і природного. З'ясувалося, що ця речовина селективно діє на сенесцентні клітини, викликаючи їх апоптоз. Це, в свою чергу призводило до відновлення функцій печінки, порушених доксорубіцином, а також звертало такі вікові зміни як зниження витривалості, погіршення функції нирок і облисіння у тварин з усіма типами старіння. Виражених побічних ефектів при цьому не спостерігалося.

«Таким чином, терапія, спрямована на зістарені клітини, доцільна, коли [вікове] погіршення здоров'я вже настало, і може ефективно відновити тканинний гомеостаз», - пишуть автори роботи. Чи буде терапія FOXO4-DRI ефективною і безпечною у людей, належить з'ясувати в наступних експериментах.

Раніше вчені на третину продовжили життя генетично модифікованих мишей, у яких сенесцентні клітини гинули під дією спеціально створеного синтетичного препарату - цей експеримент підтвердив роль таких клітин у старінні організму. Іншому науковому колективу вдалося звернути процес сенесценції клітин шляхом видалення з них мітохондрій.