Біосенсор на основі серотонінового рецептора виявив негаллюциногенний психоделік

Команда американських дослідників розробила флуоресцентний генетично кодований сенсор, який здатний ідентифікувати аналоги психоделиків без галюциногенного ефекту, здатні допомогти в лікуванні депресії і посттравматичного стресового розладу. У роботі, опублікованій в журналі, вчені за допомогою цього сенсора, заснованого на рецепторі до серотоніну, змогли виявити раніше не перевірену речовину, що володіє антидепресантними властивостями і не викликає галюцинацій.

Серотонін - один з основних нейромедіаторів в організмі людини, який виконує різноманітні фізіологічні функції. Він також відомий як 5-гідрокситриптамін, тому в назвах його рецепторів фігурує 5-НТ. Для цього нейромедіатора виділяють сім сімейств рецепторів (5-HT1 - 5-HT-7), які діляться на підтипи. Рецептор 5-HT2A, який є одним з підтипів 5-HT2-рецепторів, відіграє найважливішу роль у відповіді на антидепресанти і галюциногени, такі як ЛСД і псилоцибін.

З'являється все більше даних про те, що психоделіки можуть застосовуватися в лікуванні різних психоневрологічних захворювань, включаючи депресію і посттравматичний стресовий розлад. Однак дослідження показують, що суб'єктивні містичні переживання і галюцинації, які супроводжують прийом психоделіків, не є необхідними в терапії і часто можуть викликати негативні ефекти у людей з психоневрологічними захворюваннями.

Вчені на чолі з Лін Тянь (Lin Tian), доцентом кафедри біохімії та молекулярної медицини Каліфорнійського університету в Дейвісі, розробили флуоресцентний генетично кодований сенсор на основі серотонінового рецептора. Цей сенсор, здатний передбачати галюциногенні властивості речовин, вчені назвали PsyLight. Це адаптована версія сенсора, зробленого командою під керівництвом Лін Тянь у 2018 році для візуалізації вивільнення дофаміну.

Флуоресцентний датчик PsyLight складається з 5-HT2A-рецептора і прикріпленого до нього зеленого флуоресцентного білка. Коли такий модифікований рецептор пов'язується з галюциногенним лігандом, він змінює свою конформацію, викликаючи посилення флуоресценції. Негаллюциногенні молекули, які також здатні зв'язуватися з PsyLight, призводять до іншого профілю флуоресценції. Для перевірки датчика, дослідники вивели лінію генетично модифікованих мишей з експресією цього біосенсора.

Щоб перевірити датчик, як агоніст, що збільшує відгук рецептора, був обраний 5-метоксидиметилтриптамін (5-MeO-DMT) - родич диметилтриптаміну (DMT) з аяуаски. Відомо, що галюциногени викликають характерне посмикування голови у мишей. Генетично модифікованою твариною ввели 5-MeO-DMT (50 міліграмів на кілограм) і виміряли флуоресценцію PsyLight з використанням методу спектрально дозволеної волоконної фотометрії. Через хвилину після введення препарату спостерігали різке збільшення флуоресценція з супутнім посмикуванням голови у мишей. Потім вчені ввели мишам атагоніст рецептора 5-HT2AR - кетансерин (4 міліграми на кілограм), в результаті чого флуоресцентний сигнал зменшився.

Потім дослідники оцінили здатність сенсора розрізняти відомі галюциногенні молекули і схожі за структурою негаллюциногенні молекули. Вчені перевірили 83 речовини (серед них псилоцибін, триптамін, ЛСД), і для всіх сполук сенсор надійно передбачив галюциногенний потенціал.

Після цього дослідники приступили до перевірки бібліотеки з 34 з'єднань з невідомим галюциногенним потенціалом. Було продемонстровано, що менші за розміром молекули 5-FDMT і 5-Cl-DMT були галюциногенними, а більша молекула 5-Br-DMT не викликала галюцинацій. Три цих з'єднання мають дуже схожу структуру, незважаючи на це PsyLight зміг виявити галюцинногенний потенціал молекул.

Також дослідники виявили раніше не перевірену молекулу AAZ-A-154, яка зв'язувалася з серотоніновим рецептором, не викликаючи при цьому галюцинацій у мишей. Наступні тести на тваринах показали, що ця речовина вплинула аналогічну класичним галюциногенним психоделикам.

У перспективі такі речовини можуть застосовуватися в лікуванні депресії, не викликаючи при цьому побічних ефектів у вигляді галюцинацій. Нещодавно ми писали про те, як псилоцибін допоміг людям із затяжною депресією не гірше антидепресантів.